I meccanismi della cancerogenesi nelle Monografie IARC: un cambiamento a favore della prevenzione primaria

La storia delle Monografie sui cancerogeni dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha segnato due svolte nel 2019. 
Una può sembrare di facciata (ma non lo è). Con il 124°, il titolo dei volumi Evaluation of carcinogenic risks è diventato Evaluation of carcinogenic hazards, più aderente alla missione del progetto: quella di identificare gli agenti dotati della potenzialità di causare il cancro. La probabilità di ammalarsi e la frazione eziologica dipendono dalle circostanze di esposizione e dal numero di esposti, assai variabili nel tempo e nello spazio.
L’altra novità è la considerazione – nel processo valutativo – dei dati disponibili sui meccanismi biologici degli effetti degli agenti considerati. È questo aspetto innovativo che vale la pena di brevemente commentare in questa sede, senza riprendere l'insieme delle procedure di valutazione dell Monografie entro cui tale aspetto si colloca (e per le quali si rimanda il lettore al testo del Preambolo).¹
Non è di ieri l’inclusione dei “dati meccanicistici” nelle valutazioni delle Monografie IARC. Il salto in avanti consiste nell’identificazione di “meccanismi chiave” (key characteristics, KCs) nel processo di cancerogenesi e nella sistematizzazione dei criteri per valutarli nel giudizio complessivo delle evidenze di cancerogenicità. 
Il razionale di questo passo è spiegato nel nuovo Preambolo ai volumi delle Monografie IARC,¹ prodotto con la consueta trasparenza dell’Agenzia. Le proposte di modifica vennero formalizzate nel novembre 2018 da un gruppo multidisciplinare di 21 consulenti, alla presenza di 2 specialisti invitati, 7 rappresentanti di agenzie per la salute nazionali e internazionali, 3 osservatori appartenenti a organizzazioni interessate, oltre a 16 membri della segreteria IARC. In precedenza, un sollecito di osservazioni a singoli ricercatori e istituzioni aveva prodotto 30 risposte² ed era stato tenuto un webinar per la presentazione delle motivazioni degli esperti.³ 
Negli ultimi decenni, l’informazione scientifica funzionale alla missione delle Monografie è cambiata. Per motivi economici, e per la pressione dei movimenti animalisti, vi è stato un calo degli esperimenti di cancerogenesi. Osservazioni epidemiologiche sono disponibili (in ritardo, per definizione: lo aveva già detto Giulio Maccacaro mezzo secolo fa!) per una minoranza degli agenti che meriterebbero di essere valutati per la loro cancerogenicità. 
Per contro, vi è stato un boom di metodi di studio in vitro e in silico degli effetti di agenti esogeni a livello cellulare. Non solo: in molti contesti, studi su esseri umani hanno comportato la creazione e conservazione di biobanche di liquidi organici, tessuti e cellule umane, il cui utilizzo si è già dimostrato utile per approfondire le conoscenze sul processo della cancerogenesi. 
La preparazione del volume 100 delle Monografie,⁴ rivolto ai soli cancerogeni dimostratisi tali sulla specie umana (non mi sembra accettabile il termine “cancerogeni umani”) ha portato a notare che essi spesso condividono KCs relative ai multipli meccanismi della cancerogenesi ma complessivamente lo spettro delle KCs varia tra un cancerogeno e l’altro. D’altra parte, molte monografie erano povere di dati sui meccanismi della cancerogenesi. Infine, manca un metodo collaudato per la ricerca sistematica dei dati meccanicistici pertinenti alla cancerogenesi, con conseguente mancanza di uniformità – tra le monografie IARC – nell’attenzione al tema. 
Le KCs ora identificate corrispondono ai seguenti effetti di un agente:

• è elettrofilico o viene attivato a elettrofilico,
• è genotossico,
• altera la riparazione del DNA o causa instabilità genomica,
• induce alterazioni epigenetiche,
• induce stress ossidativo,
• induce infiammazione cronica,
• è immunosoppressivo,
• modula gli effetti mediati da un recettore,
• causa immortalizzazione,
• altera la proliferazione cellulare, la morte cellulare e la fornitura di nutrienti.

Prima del nuovo Preambolo, la fattibilità e i limiti della considerazione delle dieci KCs in una serie di recenti valutazioni IARC sono stati considerati da Guyton et al.⁵ Per la maggior parte di 16 cancerogeni o probabili cancerogeni per la specie umana erano disponibili dati sulla presenza di KCs: per due agenti, tale letteratura aveva contribuito alla valutazione finale. Assai più povera era l’informazione sulle KCs per 17 agenti classificati come possibili cancerogeni o non valutabili. Ricercatori dell’agenzia di consulenze private Gradient, finanziati dall’American Chemistry Council⁶ hanno criticato lo studio di Guyton et al. per la mancanza di validazione dell’approccio e per la mancanza di considerazione della qualità degli studi meccanistici considerati. Sul primo punto, Guyton et al.⁷ hanno fatto notare che, data la loro scarsità e frammentarietà, allo stato attuale, i dati meccanicistici hanno un ruolo soltanto quando l’evidenza che un agente sia cancerogeno nella specie umana è meno che sufficiente. Sulla qualità degli studi, mezzo secolo di valutazioni da parte del progetto delle Monografie fornisce adeguate garanzie.
Come per gli indizi epidemiologici e sperimentali a lungo termine, nel nuovo Preambolo, l’evidenza scientifica (cosa diversa dalla potenza dell’agente) viene classificata nelle categorie “forte”, “limitata” e “inadeguata”. Nella valutazione complessiva di un agente, è da prendere in considerazione soltanto l’evidenza forte, definita dalla coerenza di risultati tra basi di dati diverse e tra i risultati in diversi sistemi sperimentali. Circostanza ideale è la dimostrazione sperimentale che la soppressione del processo meccanicistico chiave conduce alla soppressione dello sviluppo tumorale. Da soli, considerazioni struttura-attività, test in vitro su cellule di mammiferi non umani ed esperimenti in specie diverse dai mammiferi non forniscono forte evidenza. 
Si riconoscono tre evenienze di “evidenza forte”:
A. Appartenenza dell’agente considerato a una categoria (definita per struttura chimica, attività biologiche o altro), tra i cui componenti almeno uno sia stato classificato cancerogeno o probabilmente cancerogeno per la specie umana.
B. L’agente mostra caratteristiche chiave dei cancerogeni in una o più di tre possibili circostanze: 
  1. in vivo in esseri umani, 
  2. in cellule o tessuti primari di origine umana, a seguito di esposizione in vitro in colture di cellule umane o in altri sistemi umanizzati,
  3. in sistemi sperimentali. 
C. In relazione a modelli di cancerogenesi sperimentale in vivo che non si verificano nella specie umana. 
Il Preambolo non propone un algoritmo per l’utilizzo delle KCs nella valutazione di un agente. Ricorda che in passato vi sono state occasioni in cui la presenza di KCs è stata determinante per promuovere un agente a una categoria di rischio “alta” (per esempio la genotossicità per l’ossido di etilene e la modulazione di effetti mediati da un ricettore per la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-para-diossina). La compresenza di più KCs rinforza il peso da attribuire ai dati meccanicistici nella valutazione complessiva, mentre è modesto il contributo di alcune KCs, se presenti singolarmente (ad esempio induzione di stress ossidativo). Come è nella tradizione delle Monografie, il preambolo raccomanda procedure di consenso, criteri trasparenti e l’uso di termini descrittivi definiti sia nella valutazione dell’evidenza meccanicistica, sia nella valutazione complessiva di ogni agente considerato.
La tabella che chiude il Preambolo propone alcune circostanze in cui – al fine della valutazione complessiva della cancerogenicità di un agente – robuste e biologicamente significative evidenze meccanicistiche contribuiscono a colmare le incompletezze delle osservazioni epidemiologiche e/o dei bioassay su animali di laboratorio. Per esempio: se l’evidenza epidemiologica è limitata o inadeguata e quella sperimentale è sufficiente, l’evidenza meccanicistica forte in vivo in esseri umani (evenienza B 1) consente la classificazione dell’agente come cancerogeno per la specie umana (gruppo 1). Se l’evidenza meccanicistica è su cellule umane in vitro (evenienza B 2), è consentita la classificazione come probabile cancerogeno. 
Come affermava Renzo Tomatis⁸ vi sono due approcci alla prevenzione primaria, tra di loro alternativi. Uno afferma che l’assoluta certezza scientifica è prioritaria rispetto all’attuazione di misure preventive. L’altro sostiene che la protezione della salute è prioritaria rispetto al raggiungimento della assoluta certezza scientifica. Da decenni, IARC ha aderito al secondo approccio, costruendo criteri per riconoscere le circostanze in cui gli indizi disponibili giustificano l’avvio di misure di prevenzione, anche in assenza della dimostrazione irrefutabile di causalità. Questo atteggiamento è ora rinforzato dalla decisione IARC di includere le nozioni meccanicistiche nel programma delle Monografie. 

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografia

1. IARC. Preamble to the IARC Monographs, amended January 2019. https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2019/07/Preamble-2019.pdf (ultimo accesso: 18.03.2022).
2. https://Monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/11/Preamble_PublicComments.pdf (ultimo accesso: 18.03.2022).
3. https://Monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/11/Webinar-presentations.pdf (ultimo accesso: 18.03.2022).
4. Cogliano VJ, Baan R, Straif K, et al. Preventable exposures associated with human cancers. Journal of the National Cancer Institute 2011; 103(24), 1827-39. https://doi.org/10.1093/jnci/djr483.
5. Guyton KZ et al. Application of the key characteristics of carcinogens in cancer hazard identification. Carcinogenesis 2018; 39:614-22.
6. Goodman JE, Lynch HN, Rhomberg R Letter to the editor Re: Guyton et al.  ‘Application of the key characteristics of carcinogens in cancer hazard identification. Carcinogenesis 2018; 39(8):1089-90.
7. Guyton KZ, Rusyn I, Chiu WA. Letter to the Editor Re: ‘Application of the key characteristics of carcinogens in cancer hazard evaluation’: response to Goodman, Lynch and Rhomberg Carcinogenesis 2018;39(8):1091-93.
8. Tomatis L. The IARC monographs program: changing attitudes towards public health. Int J Occup Environ Health 2002;8(2):144-52. doi: 10.1179/107735202800338993.