Abstract

Background: maintenance immunosuppressive therapy, indicated for patients after solid organ transplantation – kidney (R), liver (F), heart (C), lung (P) – and aimed at preventing rejection, involves the intake of at least one Calcineurin (CNI) inhibitor (Cyclosporin – CsA – or Tacrolimus – TAC) in combination with an Antimetabolite (Antim) (Mycophenolate Mofetil or Mycophenolic Acid – MMF – or Azathioprine – AZA) or a proliferation signal inhibitor (mTOR) (Sirolimus – SIR – or Everolimus – EVE) with the possible addition of corticosteroids (in particular Prednisone – PRED). The possibility of comparing prescribing patterns identified through different data sources represents an important methodological challenge and could shed light on the accuracy, advantages, and limitations of different information sources, aspects that must be considered when planning future observational studies.

Objectives: to assess, within a cohort of solid organ transplant patients, the levels of concordance in the definition of post-transplant immunosuppressive therapy between health administrative flows and what is reported by the medical specialist during the patient’s periodic follow-up visit.

Design: analysis of the level of concordance of information on post-transplant maintenance immunosuppressive therapy collected from two different data sources: the regional health administrative databases (SIS) and the national transplant information system (SIT). This analysis was performed as part of a retrospective cohort study – the CESIT study – including all patients undergoing single solid organ transplantation (heart, liver, lung, kidney) between 2009 and 2019 in four Italian regions (Lombardy, Lazio, Veneto, Sardinia). The therapeutic combinations of immunosuppressants were identified by means of specific algorithms applied to the SIS data and subsequently compared with the therapeutic patterns recorded by specialist physicians during follow-up visits (FU) and entered electronically in the SIT flow sheets. The analysis focuses mainly on the therapy delivered in the 30 days following hospital discharge (index therapy); it is then extended to comparisons made over longer time windows (at 1, 2, and 3 years from the date of hospital discharge).

Main outcome measures: the level of agreement between the two data sources in defining the index therapy was assessed using three methods: 1. Cohen’s k statistic: this method allowed quantification of the level of agreement at the level of individual active substance; 2. proportion of active ingredients in common: an ordinal categorical variable was calculated for each patient indicating the level of concordance between the sources: null (no active ingredient in common), low (<40 % of ATCs in common), medium (40-59 %), high (>60 %), perfect (identical combinations); 3. Levenshtein distance (LS): considering polypharmacies from a formal point of view as strings, the computational effort that would be required to make them equal was estimated.

Results: there were 2,692 solid organ transplant patients for whom index therapy information was available from both SIS and SIT (C: 6.8%; F: 44.9%; P: 5.2%; R: 43.1%). In comparison to CNI immunosuppressants, Cohen’s k coefficient showed high levels of concordance for all transplant types (CsA heart: 0.78; CsA liver: 0.96 – TAC heart: 0.74; TAC kidney: 0.92); while for MMF, differential performance by organ type was evident (MMF heart: 0.51; MMF kidney: 0.78). For the Preds, there was greater discordance in particular in R and F. When comparing immunosuppressive therapy as a whole, the ‘high/perfect’ concordance levels concerned on average 80.1% of the patients (F: 70.1%; R: 91.3%). The results were comparable by applying LS. Finally, the concordance at 1, 2, and 3 years after discharge reported a less good performance than with index therapy, which was, however, stable over the time intervals considered.

Conclusions: the level of concordance between therapeutic combinations for the same patient detected between different sources was generally high: despite this, the level of agreement varied according to the individual active substance, the type of transplant and the time window examined. The results of this work show that SIS are a valuable tool for defining immunosuppressive maintenance therapies and offer useful elements to consider when planning observational studies based on the two data flows.

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Riassunto

Introduzione: la terapia immunosoppressiva di mantenimento, indicata per i pazienti dopo trapianto di organo solido – rene (R), fegato (F), cuore (C), polmone (P) – e finalizzata alla prevenzione del rigetto, prevede l’assunzione di almeno un inibitore della Calcineurina (CNI) (Ciclosporina – CsA – o Tacrolimus – TAC) in combinazione con un Antimetabolite (Antim) (Micofenolato Mofetile o Acido Micofenolico – MMF – o Azatioprina – AZA) oppure con un inibitore del segnale di proliferazione (mTOR) (Sirolimus – SIR – o Everolimus – EVE); con l’eventuale aggiunta di corticosteroidi (in particolare, Prednisone  –PRED). La possibilità di confrontare i pattern prescrittivi identificati attraverso diverse fonti di dati rappresenta un’importante sfida metodologica e potrebbe mettere in luce l’accuratezza, i vantaggi e i limiti delle diverse fonti informative, aspetti che devono essere considerati nella pianificazione di futuri studi osservazionali.

Obiettivi: all’interno di una coorte di pazienti con trapianto di organo solido, valutare i livelli di concordanza nella definizione della terapia immunosoppressiva post-trapianto tra i flussi amministrativi sanitari e quanto riportato dal medico specialista durante la visita periodica di follow-up del paziente. 

Disegno: analisi del livello di concordanza delle informazioni relative alla terapia immunosoppressiva di mantenimento post-trapianto, rilevate da due diverse fonti di dati: i database amministrativi sanitari regionali (SIS) e il sistema informativo nazionale dei trapianti (SIT). Questa analisi è stata svolta nell’ambito di uno studio di coorte retrospettivo, lo studio CESIT, che include tutti i pazienti sottoposti a trapianto di singolo organo solido (cuore, fegato, polmone, rene) tra il 2009 e il 2019 in quattro regioni Italiane (Lombardia, Lazio, Veneto, Sardegna). Le combinazioni terapeutiche di immunosoppressori sono state identificate attraverso algoritmi specifici applicati ai dati SIS e successivamente confrontate con i pattern terapeutici registrati dai medici specialisti durante le visite di follow-up (FU) e inseriti telematicamente nelle schede del flusso SIT. L’analisi si concentra principalmente sulla terapia erogata nei 30 giorni successivi alla dimissione ospedaliera (terapia indice), estendendosi poi a confronti effettuati su finestre temporali più ampie (al 1°, 2° e 3° anno dalla data di dimissione).

Principali misure di outcome: il livello di accordo tra le due fonti di dati nella definizione della terapia indice è stato valutato utilizzando tre metodi: 1. statistica k di Cohen: questo metodo ha permesso di quantificare il livello di concordanza a livello di singolo principio attivo; 2. proporzione di principi attivi comuni nelle combinazioni: per ogni paziente è stata calcolata una variabile categorica ordinale che indica il livello di concordanza tra le fonti: nulla (nessun principio attivo in comune), bassa (<40 % degli ATC in comune), media (40-59%), alta (>60%), perfetta (combinazioni identiche); 3. distanza di Levenshtein (LS): considerando le politerapie dal punto di vista formale come stringhe, è stata stimata lo sforzo computazionale che sarebbe necessario a renderle uguali.

Risultati:  i pazienti con trapianto di organo solido per i quali fosse disponibile l’informazione sulla terapia indice sia da SIS sia da SIT erano 2.692 (C: 6,8%; F: 44,9%; P: 5,2%; R: 43,1%). Rispetto agli immunosoppressori CNI, il coefficiente k di Cohen mostrava livelli di concordanza alti per tutte le tipologie di trapianto (CsA cuore: 0,78; CsA fegato: 0,96 – TAC cuore: 0,74; TAC rene: 0,92); mentre per MMF si osservavano performance differenziali per tipo di organo (MMF cuore 0,51; MMF rene: 0,78). Per i Pred, si riportava una discordanza maggiore in particolare in R e F. Confrontando la terapia immunosoppressiva nel suo complesso, i livelli di concordanza “alta/perfetta” riguardavano mediamente l’80,1% dei pazienti (F: 70,1% – R: 91,3%). I risultati erano confrontabili applicando LS. Infine, la concordanza a 1, 2 e 3 anni dalla dimissione riportava performance meno buone rispetto a quelle della terapia indice, che risultavano però stabili negli intervalli temporali considerati.

Conclusioni: l’accordo informativo tra combinazioni terapeutiche per lo stesso paziente rilevate tra fonti diverse è risultato complessivamente alto: nonostante ciò, il livello di concordanza variava in base al singolo principio attivo, al tipo di trapianto e alla finestra temporale esaminata. I risultati di questo lavoro mostrano che i SIS sono uno strumento valido per definire le terapie immunosoppressive di mantenimento e offrono elementi utili da considerare nella fase di pianificazione e interpretazione di studi osservazionali basati sulle due fonti di dati.

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