Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC). Rapporto 2021-2022

DISEGNO
Le elaborazioni e le analisi del presente Rapporto si riferiscono ai pazienti affetti da FC in carico a Centri di Riferimento per la Fibrosi Cistica (CRR), Servizi di Supporto per la Fibrosi Cistica (SS) e Ospedale pediatrico “Bambino Gesù” (OPBG) negli anni 2021 e 2022. I dati sono stati inviati dai centri FC attraverso l’impiego di un software web-based implementato ad hoc, a eccezione dei Centri di Verona e Messina, che dispongono di un diverso software per la raccolta e l’invio dei dati al RIFC. I dati immessi passano automaticamente attraverso un primo controllo di qualità (CQ) di natura principalmente quantitativa e successivamente subiscono un secondo CQ di natura longitudinale a livello europeo (CQ dello European Cystic Fibrosis Society Registry, ECFS), per garantirne congruenza e coerenza negli anni.

SETTING E PARTECIPANTI
Ventisette centri FC (Regionali di riferimento, Regionali di supporto e UOC FC dell’Ospedale “Bambino Gesù”) hanno inviato al RIFC i dati relativi agli anni 2021-2022. Mancano informazioni riguardanti i pazienti seguiti presso i centri FC della Sardegna. I Cen- tri FC di Treviso e Rovereto inviano i propri dati attraverso il Centro FC di Verona.

RISULTATI
Il Rapporto si articola in 10 sezioni.
1.  Demografia: il numero di pazienti censiti era 5.977 nel 2021 e 6.077 nel 2022; l’età mediana risulta, rispettivamente, di 23,3 e 23,7 anni. La prevalenza di FC stimata era di 10,1 e 10,3 malati per 100.000 residenti rispettivamente nei due anni considerati. In media, nei due anni, il 51,6% dei pazienti è di sesso maschile, in maggioranza distribuiti in un’età compresa tra i 7 e i 35 anni; nel 2022 la popolazione adulta (>18 anni) è il 63,5% del totale.
2. Diagnosi: in media, il 57,9% dei pazienti italiani con FC ha ricevuto una diagnosi prima del compimento del secondo anno di vita, mentre una quota non trascurabile (35,4% nel 2021 e 25,6% nel 2020) delle diagnosi è avvenuta in età adulta (>18 anni).
3. Nuove diagnosi: le nuove diagnosi sono state 113 nel 2021 e 121 nel 2022 con un’incidenza di 1 su 9.097 nati vivi nel 2021 e di 1 su 6.232 nel 2022.
4. Genetica: il 99,9% dei pazienti è stato sottoposto ad analisi genetica e sono state identificate mutazioni del gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) nel 98% degli alleli studiati. La mutazione più frequente è risultata essere F508del identificata nel 44% degli alleli. Dall’analisi dei dati è emerso, inoltre, che il 18% dei pazienti è portatore di almeno una mutazione che conserva una funzione residua di CFTR; il 3,4% è portatore di almeno una mutazione che altera la funzione di gating e il 20% è portatore di almeno una mutazione stop codon (classe I).
5.  Funzione respiratoria: i valori mediani del percento del predetto (pp) di FEV₁ (forced expiratory volume in the first second) declinano progressivamente dalla tarda adolescenza, in accordo con la storia naturale della malattia. In particolare, il 92,8% (nel 2021) e il 93,8% (nel 2022) dei pazienti di età compresa fra i 6 e i 17 anni ha un valore di ppFEV₁ superiore o uguale al 70%, mentre la percentuale dei soggetti pediatrici con funzione respiratoria gravemente compromessa (ppFEV₁ <40%) è inferiore al 2% e costante negli anni in esame.
6.  Nutrizione: i periodi più critici per lo stato nutrizionale sono i primi sei mesi di vita e gli anni dell’adolescenza. Nella fascia d’età 12-17 anni, la prevalenza di maschi malnutriti è maggiore rispetto alle femmine. Nella fascia di età uguale o superiore ai 18 anni, si osserva nelle femmine una maggiore percentuale di malnutrizione con un indice di massa corporea (IMC) inferiore a 22 nelle femmine e a 23 nei maschi (28,7% e 26,9% nelle femmine risperro a 14,2% e 12,6% nei maschi, rispettivamente, nel 2021 e nel 2022).
7.  Complicanze: in entrambi gli anni, in pazienti di età inferiore ai 18 anni la complicanza principale è l’epatopatia senza cirrosi (21,9% nel 2021 e 21,2% nel 2022). Nei soggetti adulti (età ≥18 anni), le complicanze principali sono rappresentate dall’epatopatia senza cirrosi (39,7% nel 2021 e 41,3% nel 2022) e dal diabete (il 24,2% in entrambi gli anni).
8. Trapianti polmonari: nel periodo in esame, 28 pazienti sono stati sottoposti a trapianto bi-polmonare. L’età mediana era di 21,12 nel 2021 e 35,38 anni nel 2022, con un range di età variabile tra i 15,5 e 62,5 anni per i due anni. Il tempo di attesa mediano in lista trapianto in questo biennio varia dai 9,4 agli 11,6 mesi.
9. Microbiologia: nel periodo considerato, la prevalenza di pazienti adulti con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa (PA) è del 37,2% nel 2021 e del 36,0% nel 2022 vs il 7,4% nel 2021 e il 6,5% nel 2022 dei pazienti in età pediatrica. La prevalenza di Staphylococcus aureus, invece, è stata il 34,6% e 42,2% nel 2021 e 34,4% e 36,7% nel 2022 per l’età adulta e pediatrica, rispettivamente.
10. Mortalità: i dati del RIFC mostrano che, nel periodo in esame, sono deceduti 34 pazienti (15 maschi e 19 femmine); escludendo i pazienti che hanno subito un trapianto, l’età mediana al decesso è stata di 43,7 anni nel 2021 e di 46 anni nel 2022. Il tasso grezzo di mortalità varia dal 2,5‰ nel 2021 al 3,1‰ nel 2022; se si escludono coloro che hanno subito un trapianto, il tasso grezzo passa da 1,5‰ a 1,3‰, rispettivamente, nei due anni in esame.

CONCLUSIONI
Il presente Rapporto rappresenta un aggiornamento dei dati pubblicati negli anni passati e riassume i principali dati epidemiologici e clinici riguardanti i pazienti affetti da FC negli anni 2021 e 2022.
Il numero di pazienti censiti nel 2021 era 5.977 mentre nel 2022 era 6.077. La stima della copertura della popolazione al 2022 continua a essere intorno al 97%. Nel 2020, il 60,5% dei pazienti aveva un’età superiore ai 18 anni, nel 2022 la quota di pazienti adulti è pari al 63,5% della popolazione italiana affetta da FC. Si osserva un aumento dell’età mediana dei pazienti italiani, che nel 2022 risulta essere di 23,7 anni. Il numero assoluto di nuove diagnosi per anno resta sostanzialmente invariato negli anni (nel periodo in esame, sono in totale 234). L’età mediana alla diagnosi nel 2022 è pari a 2,5 mesi, il 62,6% dei soggetti, infatti, riceve una diagnosi entro il primo anno di vita e quasi il 90% di essi riceve la diagnosi mediante screening neonatale.
Un ulteriore dato che merita di essere sottolineato è la quota non trascurabile di nuove diagnosi poste in età adulta, nel 2021 pari al 35,4% e nel 2022 pari al 25,6%. Nel 2022, il 99,9% dei pazienti affetti da FC è stato caratterizzato da un punto di vista genetico; l’analisi dei diversi genotipi CFTR della popolazione italiana affetta da FC conferma la grande variabilità allelica presente nel nostro Paese.
Per quanto riguarda la funzione respiratoria, si conferma quanto riportato nei Rapporti precedenti, con una sempre maggiore percentuale di soggetti di età inferiore ai 18 anni che ha una funzione respiratoria nella norma. Il deciso miglioramento di questo indicatore nella popolazione adulta sembra essere dovuto principalmente all’introduzione nel nostro Paese dal 2021 della terapia con CFTR modulatori ad alta efficacia.
Per quanto riguarda l’infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa, nel 2022 si osserva una riduzione della percentuale dell’infezione cronica sia fra gli adulti (36% vs 38,8% nel 2020) sia nei pazienti in età pediatrica (6,5% vs 7,6% nel 2020).
La complicanza più frequente sia nella popolazione pediatrica sia in quella adulta è l’epatopatia (rispettivamente, nel 24,2% e nel 41,3% dei soggetti).
Nel biennio sono deceduti 34 pazienti di età mediana al decesso compresa fra i 43 e i 46 anni (esclusi i pazienti sottoposti a trapianto); solo due pazienti di età inferiore ai 18 anni sono deceduti nel periodo 2021 e 2022, confermando nuovamente che la mortalità in età pediatrica è un evento sempre più raro.
I dati rappresentati in questo Rapporto mostrano che il Registro può essere un punto di riferimento nazionale e internazionale per pazienti affetti da FC e comunità scientifica, strumento per descrivere negli anni la popolazione italiana affetta da FC, spunto per la progettazione di approfondimenti epidemiologici e studi clinici.

DESIGN
Analyses and results presented in this Report pertain to patients currently under care at Italian National Referral and Support Centres for Cystic Fibrosis and Paediatric Hospital ‘Bambino Gesù’ in the 2021-2022 period. Data were submitted by clinical Centres through a dedicated web-based software and underwent dual quality control (QC) measures: automated quantitative QC within the software and secondary QC at the European level before the integration into the European Cystic Fibrosis Registry. These measures ensure data completeness, accuracy, and longitudinal consistency with European core data.

SETTING AND PARTICIPANTS
A total of 27 CF Centres, including referral and support centres, as well as ‘Bambino Gesù’ Children’s Hospital CF centre, submitted their data to ICFR for the years 2021-2022. Althourgh CF Centres in Verona and Messina do not use the ICFR software, their data are centrally collected and subsequently forwarded to the European Registry. Data from service centres in Treviso and Rovereto are transmitted via the Verona CF Centre. Data from Sardinia Centre are currently unavailable.

RESULTS
The results section provides a comprehensive overview of various aspects of CF epidemiology and patient characteristics.
1. Demography: in 2021 and 2022, 5,977 and 6,077 CF patients were respectively included in the ICFR, with median ages of 23.3 and 23.7 years. The prevalence rates were 10.1 and 10.3 per 100,000 residents in Italy for the respective years, with males comprising 51.6% on average. The distribution by age showed a higher frequency among patients aged 7 to 35 years; adult patients constituted 63.5% on average in both years.
2. Diagnoses: most CF patients were diagnosed before the age of two (mean value 57.9%), with a significant percentage diagnosed in adult age (35.4% in 2021 and 25.6% in 2022).
3. New diagnoses: there were 113 new diagnoses in 2021 and 121 in 2022, with estimated incidences of 1 in 9,097 living births in 2021 and 1 in 6,232 in 2022.
4. Genetics: genetic analyses were conducted on 99.9% of patients, revealing CFTR gene mutations in over 98% of cases. The F508del mutation was the most common (44% of alleles in 2021), with 18% of patients having at least one “residual function” mutation. Gating mutations were present in 3.4% of Italian patients, while 20% had at least one-stop codon mutation.
5. Lung function: lung function, measured by percent predicted (pp)FEV₁ (Forced Expiratory Volume in the first second) progressively declined before adulthood, with the majority of paediatric patients (92.8% in 2021 and 93.8% in 2022) maintaining a ppFEV₁≥70%.
6. Nutrition: critical periods for nutrition were identified as the first 6 months of life and adolescence, with higher prevalence of malnourished male adolescents compared to females. Suboptimal BMI values were more common in adult females (28.7% in 2021 and 26.9% in 2022) compared to males (14.2% in 2021 and 12.6% in 2022).
7.  Complications: CF-related liver disease without cirrhosis was prevalent in patients under 18 years (21.9% in 2021 and 21.2 in 2022), while CF-related diabetes was most frequent in adults (24.2%).
8. Transplantation: over the two-year period, 28 patients underwent double-lung transplantation, with median ages of 29.1 in 2021 and 35.3 in 2022, respectively. Median waiting times ranged from 9.4 to 11.6 months.
9.  Microbiology: chronic Pseudomonas aeruginosa infection affected 37.2% of adult patients in 2021 and 36.0% in 2022, compared to 7.4% and 6.5% in paediatric patients. Staphylococcus aureus infection rates were 34.6% and 42.2% in 2021 among adults and 34.4% and 36.7% in 2022 among paediatric patients.
10. Mortality: a total of 34 patients died during the 2021-22 period (19 females, 15 males), with median ages at death of 43.7 years in 2021 and 46 years in 2022 (excluding transplanted patients).

CONCLUSIONS
The present Report is an update of the data published in the past years and summarizes the main epidemiological and clinical data regarding Italian CF subjects in the years 2021 and 2022.
The number of patients registered in 2021 was 5,977, while in 2022 was 6,077. The population coverage estimates for 2022 to be around 97%.
In 2020, 60.5% of patients were older than 18 years, in 2022 adult patients account for 63.5% of the Italian CF population. Over the years, therefore, an increase in the median age of Italian CF patients has been observed, reaching 23.7 years in 2022.
The absolute number of new diagnoses per year remains substantially unchanged over the years (a total of 234 in the period under review). The median age at diagnosis in 2022 was 2.5 months, 62.6% of subjects are really diagnosed within the first year of life and almost 90% of them are diagnosed through neonatal screening.
In 2022, almost all patients underwent genetic analysis (99.9%). Data collected confirm the great variability among Italian CF patients.
As regards respiratory function, what is reported in previous reports is here confirmed, with an ever-increasing percentage of subjects under the age of 18 having normal respiratory function, moreover, less than 1% of paediatric patients has a severe lung function (ppFEV1<40). The marked improvement in this indicator in the adult population seems to be mainly due to the introduction from 2021 in Italy of therapy with highly effective CFTR modulators.
At the same time, the close positive correlation between nutritional status and respiratory function is confirmed for the adult population.
As regards chronic infection by Pseudomonas aeruginosa, in 2022, a reduction in the percentage of chronic infection is observed both among adults (36% vs 38.8% in 2020) and in paediatric patients (6.5% vs 7.6% in 2020).
The most frequent complication in both paediatric and adult populations is liver disease (respectively, in 24.2% and 41.3% of subjects).
In the two-year period, 34 patients died; their median age at death was between 43 and 46 years (transplant patients excluded); only two patients under the age of 18 died in the period 2021 and 2022, confirming once again that mortality in paediatric age is a rare event.
The data presented in this Report shows how the register can be a national and international point of reference for CF patients and the scientific community, a tool for describing the Italian CF population over the years, and a starting point for planning epidemiological studies and clinical studies.