Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC). Rapporto 2019-2020

OBIETTIVI. Lo scopo del presente Rapporto è di aggiornare i dati demografici e clinici della popolazione italiana affetta da FC negli anni 2019 e 2020, contribuendo alle informazioni necessarie per implementare progetti di miglioramento della gestione dei pazienti affetti da questa patologia. 

DISEGNO. Le elaborazioni e le analisi del presente Rapporto si riferiscono ai pazienti affetti da FC in carico a Centri di riferimento per la fibrosi cistica (CRR), Centri di supporto per la fibrosi cistica (SS) e Ospedale pediatrico Bambino Gesù (OPBG) negli anni 2019 e 2020. I dati sono stati inviati dai centri FC prevalentemente attraverso l’impiego di un software web-based sin adozione presso la maggior parte dei centri FC, a eccezione del Centro di Verona e dei centri operanti in Sicilia (il centro di Palermo impiega il software web-based dal 2020). I dati immessi passano automaticamente un primo controllo di qualità (CQ) di natura principalmente quantitativa e successivamente subiscono un secondo CQ di natura longitudinale a livello europeo (CQ dello European Cystic Fibrosis Society Registry, ECFS), per garantirne congruenza e coerenza negli anni. 

SETTING E PARTECIPANTI. Ventinove centri FC (Regionali di riferimento, Regionali di supporto e UOC FC dell’Ospedale “Bambino Gesù”) hanno inviato al RIFC i dati relativi agli anni 2019-2020. Mancano informazioni riguardanti i pazienti seguiti presso i centri FC della Sardegna. I centri di Verona, Messina e Palermo (quest’ultimo solo per il 2019) non hanno adottato il nuovo software; i loro dati, tuttavia, sono raccolti prima a livello centrale, poi inviati al Registro europeo. I Centri FC di Treviso e Rovereto inviano i propri dati attraverso il Centro FC di Verona.

RISULTATI. Il Rapporto si articola in 10 sezioni.
1. Demografia: il numero di pazienti censiti era 5.585 nel 2019 e 5.801 nel 2020; l’età mediana era, rispettivamente, di 21,6 e 22,4 anni. La prevalenza di FC stimata era di 9,36 e 9,79 malati per 100.000 residenti rispettivamente nei due anni considerati. Nel 2020, il 51,5% dei pazienti era di sesso maschile, la quota maggiore di pazienti affetti da FC era compresa tra i 7 e i 35 anni e il 60,5% dei pazienti aveva più di 18 anni.
2. Diagnosi: in  media, il 68,5% dei pazienti ha ricevuto una diagnosi di FC prima del compimento del secondo anno di vita, mentre una quota non trascurabile (12,9% nel 2019 e 13,4% nel 2020) delle diagnosi è avvenuta in età adulta (>18 anni).
3. Nuove diagnosi: le nuove diagnosi sono state 136 nel 2019 e 96 nel 2020. L’incidenza era di 1 su 5.568 nati vivi nel 2019 e di 1 su 7.639 nel 2020.
4. Genetica: il 99,9% dei pazienti è stato sottoposto ad analisi genetica ed è stato identificato il 98,2% delle mutazioni del gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR). La mutazione più frequente è risultata la F508del identificata in media nel 44,5% degli alleli. Dall’analisi dei dati, inoltre, è emerso che in media il 17,3% dei pazienti era portatore di almeno una mutazione che conserva una funzione residua di CFTR; il 3,3% era portatore di almeno una mutazione che altera la funzione di gating e il 20,5% era portatore di almeno una mutazione stop codon (classe I).
5. Funzione respiratoria: i valori mediani del percento del predetto di FEV₁ (forced expiratory volume in the first second) declinano progressivamente dalla tarda adolescenza, in accordo con la storia naturale della malattia. In particolare, l’86,7% dei pazienti di età compresa fra i 6 e i 17 anni nel 2019 e il 90,5% nel 2020 ha un valore di FEV₁ superiore o uguale al 70% del predetto, mentre la percentuale dei soggetti pediatrici con funzione respiratoria gravemente compromessa (FEV₁ <40% del predetto) è inferiore al 2% e costante negli anni in esame.
6. Nutrizione: i periodi più critici per lo stato nutrizionale sono i primi sei mesi di vita e gli anni dell’adolescenza. Nella fascia d’età 12-17 anni, la prevalenza di maschi malnutriti è maggiore rispetto alle femmine. Nella fascia di età uguale o superiore ai 18 anni, si osserva nelle femmine una maggiore percentuale di malnutrizione con un indice di massa corporea (IMC) non ottimale (33,5% nel 2019 e 3,41% nel 2020).
7. Complicanze: in entrambi gli anni, in pazienti di età inferiore ai 18 anni la complicanza principale è risultata l’epatopatia senza cirrosi (in media il 20,2%). In pazienti di età superiore ai 18 anni, le complicanze principali sono rappresentate dall’epatopatia senza cirrosi (in media il 37,5%) e dal diabete (in media il 23,4%). 
8. Trapianti polmonari: nel periodo in esame, 64 pazienti sono stati sottoposti a trapianto bi-polmonare. L’età mediana e il range al trapianto erano 33 anni (12,29-57,46) nel 2019 e 32,9 anni (16,54-53,63) nel 2020. Il tempo di attesa mediano in lista per il trapianto in tale biennio varia dai 6,66 mesi e agli 8,22 mesi circa. 
9. Microbiologia: nel periodo considerato, la prevalenza di pazienti adulti con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa (PA) era del 41,6% nel 2019 e del 38,8% nel 2020 vs il 14,3% nel 2019 e il 7,6% nel 2020 dei pazienti in età pediatrica. La prevalenza di Staphylococcus aureus, invece, è stata il 34,1% e 35,9% nel 2019 e 35,5% e 34,8% nel 2020 per l’età adulta e pediatrica, rispettivamente.
10. Mortalità: i dati del RIFC mostrano che, nel periodo in esame, sono deceduti complessivamente 51 pazienti (28 maschi e 23 femmine); escludendo i pazienti che hanno subito un trapianto, l’età mediana al decesso è stata di 35,7 anni nel 2019 e di 39 anni nel 2020. Il tasso grezzo di mortalità varia dal 6,3‰ nel 2019 al 2,8‰ nel 2020; se si escludono coloro che hanno subito un trapianto, il tasso grezzo passa dal 3,6‰ al 1‰, rispettivamente, nel 2019 e 2020.

CONCLUSIONI. Il presente Rapporto mostra un continuo aumento del numero dei pazienti inclusi nel RIFC dal 2010 (4.159) al 2020 (5.801), con un’inclusione di 1.642 ulteriori pazienti. Continua l’aumento dell’età mediana dei pazienti FC (17 anni nel 2010 vs 22,4 anni nel 2020), così come si verifica un aumento della prevalenza dei pazienti adulti (nel 2020, il 60,5% dei pazienti ha più di 18 anni). Circa il 68,5% delle nuove diagnosi avviene entro il secondo anno di vita e l’età mediana dei deceduti (esclusi i pazienti trapiantati) aumenta a 39 anni nel 2020 (nel 2018 era di 35,8 anni). Alcune differenze statistiche che emergono fra il 2019 e il 2020 si devono a fluttuazioni statistiche anche imputabili all’assenza nei dati del 2019 di circa 200 pazienti non riportati da un centro partecipante a causa di un problema tecnico.

OBJECTIVES. The purpose of this Report is to update the demographic and clinical data of the Italian FC population in the years 2019 and 2020, contributing to the information necessary to implement projects to improve the management of patients affected by this disease.

DESIGN. Analyses and results described in the present Report are referred to patients currently followed at the Italian National Referral and Support Centres for Cystic Fibrosis in the 2019-2020 period. Data were sent by clinical Centres through a dedicated web-based software. Data undergo a double quality control (QC): the first is automatically performed by the software (quantitative QC), the second is performed at a European level (before the inclusion of the Italian data within the European Cystic Fibrosis Registry). These QCs assure the completeness and the accuracy of data as well as their longitudinal consistency with the European core data. 

SETTING AND PARTICIPANTS. A total of 29 CF Centres (referral and support centres and ‘Bambino Gesù’ Children’s Hospital CF centre) sent to ICFR their data referred referred to years 2019-2020. CF Centres of Verona, Messina, and Palermo (this latter only for 2019) do not use the ICFR software; however, their data are firstly collected in a centralized manner, then sent to the European Registry. Data from support centres of Treviso and Rovereto are sent through the Verona CF Center. Finally, data from Sardinia Centre are still missing.

RESULTS. The present Report has been organized into 10 sections.
1. Demography: in 2019,  5,585 CF patients were registered in the ICFR and 5,801 in 2020; median age was 21.6 years in 2019 and 22.4 years in 2020. Prevalence was 9.36/100,000 and 9.79/100,000 residents in Italy in 2019 and in 2020, respectively. Male percentage was 51.5% in 2019 and 2020 and CF distribution by age range showed higher frequency in patients aged 7 to 35 years. Adult patients (aged more than 18 years) were 59.5% on average in both years.
2. Diagnoses: most of the CF patients were diagnosed before two years of age (median value 68.5%); a significant percentage of patients (12.9% in 2019 and 13.4% in 2020) was diagnosed in adult age.
3. New diagnoses: new diagnoses were 136 in 2019 and 96 in 2020. Estimated incidence was 1/5.568 living births in 2019 and 1/7.369 in 2020.
4. Genetics: 99.9% of patients underwent genetic analyses and in 98.2% of these patients a mutation in Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) gene was identified. The F508del mutation was the most frequent (identified in 44.7% allele; 2019 data). Furthermore, on average 17.3% of patients had at least one ‘residual function’ mutation. At least one gating mutation is present in 3.3% of Italian patients. Finally, 20.5% of patients had at least one stop codon mutation (class 1). 
5. Lung function: percent predicted FEV₁ (Forced Expiratory Volume in the first second) progressively declined before adult age, in accordance with the natural history of the disease. The majority of paediatric patients (6-17 years of age), i.e., 86.7% in 2019 and 90.5% in 2020, had percent predicted FEV₁ ≥70%; whereas paediatric patients with a FEV₁% ≤40% are less than 2% in the study period.
6. Nutrition: the two most critical periods are the first 6 months of life and adolescence. Prevalence of malnourished adolescent males (12-17 years of age) is higher than the prevalence observed in females. Increasing percentages of female patients with a suboptimal BMI value (33.5% and 31.4%, respectively, in 2019 and 2020) are observed in adult age. 
7. Complications: in 2019, CF-related liver disease without cirrhosis was the main complication both in patients aged less than 18 years (20.3% on average) and in adults (37.5%). CF-related diabetes was also frequent in CF adults (23.4%).
8. Transplantation: in 2019-2020, 64 patients received a double-lung transplantation. Median and range of age were 33 years (12.29-57.46) in 2017 and 32.9 (16.5-53.6) years in 2020. Median waiting times for lung transplantation in the two-year period ranged from 6 to 8 months. 
9. Microbiology: percentage of adult patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection was 41.6% in 2019 and 38.8% in 2020 vs 14.3% in 2019 and 7.6% in 2020 in paediatric age. Staphylococcus aureus infection is present in 31.1% and 35.9% of adult patients in 2019 and in 33.5% and 34.7% of paediatric patients in 2020.
10. Mortality: a total of 51 patients died in the 2019-2020 period (28 females and 23 males); median age at death was 35.7 years in 2019 and 39 years in 2020 (transplanted patients are not included).

CONCLUSIONS. The present report shows that the Italian CF population is growing (4,159 in 2010 vs 5,801 in 2020). Median age of patients increased in the 2010-2020 period (17 years in 2010 vs 22.4 years in 2020). Prevalence of adult patients is increasing (in 2020, 60.5% of patients is more than 18 years old). About 68.5% of new patients is diagnosed within the second year of life and median age at death (transplanted patients not included) increased in 2020 up to 39 years (in 2018 this value was 35.8). Some statistical differences between 2019 and 2020 are mainly due to the absence of about 200 patients not included in 2019 data by a participating centre for a technical problem.