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E&P 2023, 47 (6) novembre-dicembre p. 374-378
DOI: https://doi.org/10.19191/EP23.6.A643.075
COVID-19 vaccination and all-cause and non-COVID-19 mortality. A revaluation of a study carried out in an Italian Province
Vaccinazione COVID-19 e mortalità per tutte le cause e non COVID-19. Rivalutazione di uno studio condotto in una provincia italiana
Abstract
The COVID-19 vaccination prevents COVID-19 specific mortality. Well planned population-based studies, however, are necessary to evaluate the overall effectiveness of vaccination programmes. A study carried out in the province of Pescara is used to illustrate the potential biases that may affect such studies. The Pescara study analysed total and non-COVID-19 mortality and the occurrence of Potentially Vaccine-Related Serious Adverse Events (PVR-SAEs) in vaccinated and unvaccinated people, from January 2021, when vaccines became available, to July 2022. The study reported a lower probability of both total and non-COVID-19 death in vaccinated people. However, the authors did not include in the denominator of the unvaccinated cohort the population experience of the vaccinated cohort before vaccination (immortal time bias). Correcting the denominator of the unvaccinated cohort, the crude death rate of vaccinated and unvaccinated persons becomes the same. For the same reason, the unvaccinated non-COVID-19 mortality was overestimated, as was the mortality of people receiving only one or two vaccine doses. Confounding by indication and the healthy vaccinee bias will also be discussed, as well as the bias deriving by not considering the evolution of risk over time.
Keywords: COVID-19 vaccinations' adverse events, non COVID-19 mortality, all-cause mortality, COVID-19 vaccination status
Riassunto
La vaccinazione COVID-19 previene la mortalità specifica per COVID-19. Sono tuttavia necessari studi di popolazione ben pianificati per valutare l’efficacia complessiva dei programmi di vaccinazione. Uno studio con questo scopo, condotto nella provincia di Pescara, consente di illustrare potenziali errori sistematici che possono influenzare tali studi. Lo studio di Pescara ha analizzato la mortalità totale e non-COVID-19, e il verificarsi di eventi avversi gravi potenzialmente correlati al vaccino (PVR-SAE), nelle persone vaccinate e non vaccinate, da gennaio 2021, quando i vaccini sono diventati disponibili, a luglio 2022. Lo studio ha riportato una probabilità inferiore di morte sia totale che non-COVID-19 nelle persone vaccinate.
Tuttavia, gli autori non hanno incluso nel denominatore della coorte non vaccinata l’esperienza della popolazione della coorte vaccinata prima della vaccinazione (immortal time bias). Correggendo il denominatore della coorte non vaccinata, il tasso grezzo di mortalità delle persone vaccinate e non vaccinate diventa lo stesso. Per lo stesso motivo, la mortalità non-COVID-19 dei non vaccinati è stata sovrastimata, così come la mortalità delle persone che hanno ricevuto solo una o due dosi di vaccino. Si discutono, inoltre, il confondimento da indicazione, il bias del vaccinato sano, e il bias derivante dal fatto di non considerare l’evoluzione del rischio nel tempo.
Parole chiave: eventi avversi alle vaccinazioni COVID-19, mortalità non da COVID-19, mortalità per tutte le cause, stato di vaccinazione COVID-19
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Comment
I agree with the soundly based methodological arguments by Berrino et al. In particular they attempt to take care and remove the immortal time bias as far as the data available in the published paper by Flacco et al. permit: this might itself affect indication bias if this is present because of non-random occurrence of vaccination in the population, as often is the case (Remschmidt et al. Frequency and impact of confounding by indication and healthy vaccine bias in observational studies assessing influenza vaccine effectiveness. BMC Infectious Diseases 2015; 15 : 249). Adjusting for indication bias while taking care of the immortal time bias could be done on the original individual data by e.g. variants of Cox’s analysis (Karim ME et al. Comparison of statistical approaches for dealing with immortal time bias in drug effectiveness studies. Am J Epidemiol 2016 ; 184 : 325-335). More generally vaccine effectiveness and adverse effects studies may be particularly well suited to the multi-state models approach of analysis (1.Andersen PK.Multi-state models for event history analysis. Stat Methods Med Res 2002 ;11 : 91-115. 2. Martinuka O et al. Target trial emulation with multi-state model analysis to assess treatment effectiveness using clinical Covid-19 data. BMC Medical Research 2023; 23 : 197).
Rodolfo Saracci, Lyon
saracci@hotmail.com