Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC). Rapporto 2023-2024

Obiettivi
Obiettivo del presente rapporto è l’aggiornamento puntuale dei dati estrapolati dal RIFC e riferiti agli anni 2023 e 2024. È fondamentale tenere in considerazione che le analisi e gli specifici studi effettuati si riferiscono a un numero limitato di variabili raccolte nel Registro e che la scelta degli argomenti in cui si articolano i capitoli di questo rapporto sono stati concordati all’interno del comitato scientifico del RIFC.

Disegno 
Le elaborazioni e le analisi del presente Rapporto si riferiscono alle persone con fibrosi cistica in carico presso i CRR, SS e OPBG. I dati sono raccolti attraverso l’impiego di un software web-based in adozione presso la quasi totalità dei centri partecipanti, eccezion fatta per i centri di Verona (al quale confluiscono anche i dati di Treviso e Rovereto) e Messina, effettuata attraverso un altro software. I dati immessi sono sottoposti a due controlli di qualità (CQ), uno quantitativo e uno qualitativo, atti a verificare la consistenza e la coerenza di quanto inviato e condiviso con il Registro europeo FC negli anni precedenti.
Setting e partecipanti 
Negli anni 2023 e 2024, un totale di 28 e 27 Centri FC, rispettivamente, hanno inviato i dati al RIFC. Restano ancora parziali le informazioni dai Centri operanti in Sardegna, riferibili ad oggi a un esiguo numero di persone con fibrosi cistica per l’anno 2023.

Risultati
Il Rapporto si articola in dieci sezioni, alle quali si somma una sezione dedicata alle conclusioni e ai commenti generali.
1. Demografia: nel 2023 e nel 2024, il numero di persone con fibrosi cistica censite è stato, rispettivamente, di 6.127 e 6.182 (età mediana 24,1 e 24,9 anni). In media, il 52,2% è di sesso maschile e la maggior parte della popolazione (65,3%) ha un’età maggiore di >18 anni. A fronte di un aumento ormai certo della popolazione adulta, il numero di persone con fibrosi cistica in età pediatrica rimane pressoché invariato rispetto agli anni precedenti.
2. Diagnosi: nel 2024, il 61,8% delle persone con fibrosi cistica ha ricevuto la diagnosi entro il primo anno di vita e il 66,5% entro il secondo anno, mentre il 15,5% delle diagnosi è stato effettuato in età adulta (>18 anni). Le nuove diagnosi sono state 103 nel 2023 e 134 nel 2024, con un’incidenza pari a 1 caso ogni 5.587 nati vivi nel 2023 e 1 ogni 8.808 nel 2024.
3. Genetica: l’analisi genetica delle persone con fibrosi cistica è stata effettuata nel 99,9% dei casi. I risultati hanno permesso di caratterizzare almeno uno dei due alleli in 6.040 soggetti (97,7%). La variante più frequente in Italia, in linea con gli anni precedenti, è F508del, presente nel 43,6% dei casi. Si conferma, inoltre, una maggiore frequenza, rispetto ad altri Paesi europei, delle varianti genetiche N1303K, G542X e 2789+5G>A. Solo l’1,3% degli alleli presenta una variante del gene CFTR non ancora identificata (unknown).
4. Funzione respiratoria: i valori di FEV₁%p declinano progressivamente a partire dalla tarda adolescenza, in accordo con la storia naturale della malattia. In particolare, il 96,4% (di età compresa tra 6 e 17 anni) nel 2023 e il 95,6% nel 2024 presenta un valore di FEV₁%p ≥70%, mentre la percentuale di soggetti pediatrici con funzione respiratoria gravemente compromessa (FEV₁%p <40%) è pari allo 0,2% nel 2023 e allo 0,1% nel 2024. Un dato incoraggiante emerge dall’analisi dei valori di FEV₁%p nella popolazione adulta, dove si osserva un incremento del valore medio percentuale (85,7% nel 2023 e 87,1% nel 2024). 
In questo rapporto è stato introdotto anche un breve focus sulle esacerbazioni polmonari, di cui si è osservata una diminuzione tra il 2023 e il 2024 (dal 19,8% al 15,4%; forme ricorrenti dall’8,6% al 4,9%), con cali in tutte le età, ma meno marcati negli over 40. Restano più colpiti i bambini (1-6 anni) e gli over 55; il 4,9% con episodi ricorrenti è la priorità terapeutica.
In generale, l’andamento osservato per la funzione respiratoria suggerisce un progressivo miglioramento dello stato di salute nella popolazione adulta, verosimilmente associato alla crescente diffusione delle nuove terapie farmacologiche mirate. 
5. Nutrizione: i dati del RIFC confermano la criticità dei primi mesi di vita, generalmente precedenti alla diagnosi definitiva di FC e alla conseguente presa in carico. Nella fascia di età 12-17 anni, lo z-score mediano dell’indice di massa corporea (BMI) è prossimo allo zero, indicando uno stato nutrizionale adeguato per circa la metà dei casi. In questa fascia, la percentuale di soggetti maschi malnutriti è pari al 6,2% nel 2023 e al 5% nel 2024, mentre tra le femmine è del 2,3% e del 2,6%, rispettivamente, nei due anni. Nella popolazione adulta (≥18 anni) si osserva, invece, una maggiore percentuale di BMI sottopeso tra le femmine, pari al 9% nel 2023 e all’8% nel 2024, rispetto al 4,2% e al 4,4% nei maschi, rispettivamente, nel 2023 e nel 2024.
6. Complicanze: nel 2024, sia nella popolazione pediatrica sia in quella adulta, le complicanze più frequenti risultano le stesse, sebbene con prevalenze differenti: epatopatia (24,1% nei soggetti pediatrici e 49,4% negli adulti), diabete (3,8% e 26%, rispettivamente) e osteoporosi (4,2% e 18,7%).
Nel 2023 e nel 2024 sono stati, inoltre, registrati complessivamente 50 persone con fibrosi cistica con tumore, di cui 4 in età pediatrica.
7. Trapianti polmonari: nel 2023 e nel 2024, un totale di 21 persone con fibrosi cistica è stata sottoposta a trapianto bipolmonare. L’età mediana al momento del trapianto è stata di 36,2 anni nel 2023 e di 36,8 anni nel 2024, con un range compreso tra 15,1 e 64,7 anni. 
8. Microbiologia: nel 2024, la prevalenza di adulti con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa è del 30,1%, mentre nei soggetti in età pediatrica è del 5,5%. La prevalenza di Staphylococcus aureus è 28,7% e 26,4% rispettivamente, per l’età adulta e pediatrica, mentre quella di Burkholderia cepacia è 1,6% e 0,2%.
9. Mortalità: i dati del RIFC mostrano che, nel biennio in esame, sono deceduti 36 individui (16 maschi e 20 femmine); escludendo i soggetti trapiantati, l’età mediana al decesso è stata nel 2023 di 48,3 anni e di 57,2 anni nel 2024. Il tasso grezzo di mortalità varia dal 3,1‰ nel 2023 al 2,7‰ nel 2024; se si escludono i trapiantati, il tasso grezzo passa dal 1,6‰ all’1,0‰, rispettivamente, negli anni in esame. 
10. Maternità e paternità: nel corso dei due anni, sono state registrate 80 gravidanze, di cui 62 portate a termine con successo (77,5%). Inoltre, 22 gravidanze erano ancora in corso al 31.12.2024.
Nel 2024, sono 25 le persone con fibrosi cistica che sono diventate padri.

Conclusioni 
Il presente rapporto rappresenta un aggiornamento dei dati pubblicati negli anni precedenti e riassume i principali dati epidemiologici e clinici relativi alle persone con fibrosi cistica negli anni 2023 e 2024.
Nel biennio, il RIFC conferma una copertura della popolazione stabile e molto elevata, pari a circa il 98%, con un lieve incremento delle persone registrate (da 6.127 a 6.182). Prosegue il progressivo invecchiamento della popolazione con FC: aumentano, infatti, sia il numero sia la quota di soggetti adulti, che nel 2024 rappresentano il 65,3% del totale, con un’età mediana salita a 24,9 anni.
Le nuove diagnosi annuali rimangono sostanzialmente stabili rispetto al biennio precedente, mentre cresce la quota di diagnosi effettuate in età adulta. L’età mediana alla diagnosi si mantiene molto precoce e la maggior parte dei casi viene identificata entro il primo anno di vita, prevalentemente grazie allo screening neonatale, che continua a rappresentare uno strumento fondamentale per la diagnosi tempestiva della FC.
L’analisi dei diversi genotipi del gene CFTR nella popolazione italiana con FC conferma l’elevata variabilità allelica presente nel nostro Paese, con una quota non trascurabile di soggetti non eleggibili alla terapia con modulatori.
Per quanto riguarda la funzione respiratoria, si conferma una quota sempre maggiore di soggetti di età inferiore ai 18 anni con funzione respiratoria nella norma. Il marcato miglioramento osservato nella popolazione adulta sembra essere associato principalmente all’introduzione – nel nostro Paese dal 2021 – delle terapie con modulatori CFTR ad alta efficacia.
Nel 2024, si conferma una riduzione della prevalenza dell’infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa, mentre l’epatopatia rappresenta la complicanza più frequente sia in età pediatrica sia adulta. La mortalità pediatrica resta estremamente rara e, per la prima volta, il rapporto mette in luce dati incoraggianti su maternità e paternità, con oltre il 77% delle gravidanze concluse con esito favorevole. Vengono presentate anche prime stime sull’incidenza dei tumori e delle esacerbazioni polmonari come possibili complicanze della malattia.

Objectives
The objective of this report is to provide updated data from ICFR for the years 2023 and 2024. It is essential to consider that the analyses and specific studies carried out refer to a limited number of variables collected in the Registry, and that the selection of the topics covered in the chapters of this report was agreed by the scientific committee of the ICFR. 

Study design
The analyses and results presented in this report pertain to people with cystic fibrosis currently under care Italian National Referral Centres (CRR) and Support Centres (SS) for Cystic Fibrosis and Paediatric Hospital ‘Bambino Gesù’ (OPBG). Data are collected using web-based software adopted by almost all participating centres, except for the centres in Verona (which also includes the data from Treviso and Rovereto) and Messina, where data collection is carried out using a different software. The submitted data are then subject to both quantitative and qualitative quality control (QC) procedures, aimed at verifying the consistency and continuity of the information previously transmitted and shared with the European CF Registry. 

Setting and participants
In the two-year period 2023-2024, 28 and 27 CF Centres, respectively, submitted their data to ICFR. However, the information from the two CF centres in Sardinia is still partial, since the data provided is limited to a small number of people with cystic fibrosis from 2023. 

Results
The results section provides a comprehensive overview of various aspects of CF epidemiology and people with cystic fibrosis characteristics. 
1. Demography: in 2023 and 2024, 6,127 and 6,182 people with cystic fibrosis were, respectively, included in the ICFR (median ages of 24.1 and 24.9 years). On average, 52.2% of people with cystic fibrosis are male, and most of the population (65.3%) is older than 18 years. This reflects the growth of the adult population, the number of paediatric people with cystic fibrosis remains almost unchanged compared to previous years.
2. Diagnoses: in 2024, 66.5% of the Italian CF population received a diagnosis before reaching two years of age, 61.8% within the first year of life, while 15.5% of diagnoses were made in adulthood (>18 years). New diagnoses were 103 in 2023 and 134 in 2024, with an incidence of 1 in 5,587 live births in 2023 and 1 in 8,808 in 2024.
3. Genetics: the genetic analysis of people with cystic fibrosis was performed in 99.9% of cases. The results allowed the characterization of at least one of the two alleles in 6,040 individuals (97.7%). The most frequent variant in Italy, consistent with previous years, is F508del, present in 43.6% of cases. A higher frequency, compared with other European countries, is also confirmed for the genetic variants N1303K, G542X, and 2789+5G>A. Only 1.3% of alleles carry a CFTR gene variant that has not yet been identified (unknown).
4. Lung function: lung function, measured by percent predicted FEV₁%p, declined progressively before adulthood. In detail, 96.4% (in 2023) and 95.5% (in 2024) of paediatric people with cystic fibrosis aged between 6 and 17 maintain a FEV₁%p≥70%. On the other hand, the percentage of paediatric people with cystic fibrosis with severely impaired respiratory function (FEV₁%p<40%) is 0.2% (2023) and 0.1% (2024). In the adult population, FEV₁%p values are encouraging, with an increasing proportion of people with cystic fibrosis showing preserved lung function (85.7% in 2023 and 87.1% in 2024).
This report introduces a brief focus on pulmonary exacerbations, which decreased between 2023 and 2024 (from 19.8% to 15.4%; recurrent forms from 8.6% to 4.9%), with reductions across all age groups, though less marked in those over 40. The most affected remain children (1-6 years) and those over 55; the 4.9% with recurrent episodes represent the priority for therapeutic optimization.
Overall, trends in respiratory function suggest a progressive improvement in health status among the adult population, likely associated with the increasing use of new targeted pharmacological therapies.
5. Nutrition: ICFR data confirm the critical nature of the first months of life, which usually precede the definitive diagnosis of CF and the subsequent initiation of specialized care. In the 12-17 years age group, the median body max index (BMI) z-score is close to zero, documenting an adequate nutritional status in half of the subjects. The proportion of malnourished males was 6.2% and 5%, while among females it was 2.3% and 2.6%, respectively, in 2023 and 2024. In the ≥18 years age group, a higher percentage of underweight BMI is observed among females (9% in 2023 and 8% in 2024) compared with males (4.2% and 4.4% in 2023 and 2024, respectively).
6. Complications: in 2024, in both paediatric and adult people with cystic fibrosis, the most frequent complications were the same, but occurred at different rates, such as CF-related liver disease (24.1% and 49.4%, respectively), diabetes (3.8% and 26%), and osteoporosis (4.2% and 18.7%). A total of 50 people with cystic fibrosis with cancer were recorded in 2023 and 2024, of whom 4 were of paediatric age.
7. Transplantation: over the two-year period, 21 people with cystic fibrosis underwent double-lung transplantation, with median ages of 36.2 e 36.8 years in 2023 and 2024, respectively, with ages ranging from 15.1 to 64.7 years across the two years.
8. Microbiology: in 2024, the prevalence of adult people with cystic fibrosis with chronic Pseudomonas aeruginosa infection is 30.1%, while in paediatric people with cystic fibrosis is 5.5%. The prevalence of Staphylococcus aureus infections is 28.7% and 26.4%, respectively, in adults and paediatric people with cystic fibrosis; prevalence of infections of Burkholderia cepacia is 1.6% and 0.2%.
9. Mortality: in the two-year period, ICFR data show that 36 people with cystic fibrosis died (16 males and 20 females), with median ages at death of 48.3 years in 2023 and 57.2 years in 2024 (excluding transplanted people with cystic fibrosis). The crude mortality rate ranged from 3.1‰ in 2023 to 2.8‰ in 2024; excluding transplant recipients, the crude rate was 1.6‰ and 1.0‰ in the respective years.
10. Motherhood and fatherhood: over the two-year period, 80 pregnancies were recorded, of which 62 were successfully completed (77.5%). Additionally, 22 pregnancies were still ongoing as of 31.12.2024. In 2024, 25 people with cystic fibrosis became fathers.

Conclusions 
The present report updates data published in previous years thus summarizing 2023 and 2024 results. The number of registered people with cystic fibrosis was 6,127 in 2023 and 6,182 in 2024. Population coverage estimates for 2024 to be around 98%.
Over the two-year period 2023-2024, the number and percentage of people with cystic fibrosis aged over 18 years increased. In detail, the ICFR recorded 3,927 adult people with cystic fibrosis (64.1%) in 2023 and 4,034 (65.3%) in 2024. An increase in the median age of Italian people with cystic fibrosis has been observed over time, reaching 24.9 years in 2024. The absolute number of new diagnoses per year is comparable with that of the previous biennium (237 vs 234); the percentage of new diagnosis in adulthood was 39.6% in 2024. In 2024, the median age at diagnosis was 3.9 months; 61.8% of subjects are diagnosed within the first year of life; 95.1% of them were identified through neonatal screening. 
Analysis of different CFTR genotypes in the Italian CF population confirms the high allelic variability observed in Italy, with a substantial proportion of subjects not eligible for CFTR modulator therapy.
Regarding respiratory function, findings are consistent with previous reports, showing an increasing percentage of subjects under the age of 18 with a normal respiratory function. This marked improvement observed in the adult population seems to be mainly due to the introduction of highly effective CFTR modulator therapies in Italy from 2021. 
In 2024, a reduction in the percentage of chronic Pseudomonas aeruginosa infection was observed in both adults (30.1% vs 38.8% in 2020) and paediatric people with cystic fibrosis (5.5% vs 7.6% in 2020).
Liver disease remains the most frequent complication in both paediatric and adult populations, affecting 24.1% and 49.4% of people with cystic fibrosis, respectively. During the two-year period, 36 people with cystic fibrosis died with a median age at death between 48.3 and 57.2 years (transplant people with cystic fibrosis excluded). Only one transplanted people with cystic fibrosis under the age of 18 died in the period 2023 and 2024, confirming once again that mortality in paediatric age is a rare event.
Finally, for the first time, this report introduces data related to maternity and paternity, highlighting that in more than 77% of cases pregnancies were successful; as well as estimates of tumour and pulmonary exacerbations incidence as possible complications.