La concordanza tra diverse fonti di dati utilizzate per la determinazione della terapia immunosoppressiva post-trapianto: lo studio CESIT

Introduzione

Nell’ultimo decennio, gli studi epidemiologici hanno visto un utilizzo crescente di flussi amministrativi (real world data, RWD) a fini di ricerca. Nonostante questi flussi nascano per finalità di rendicontazione amministrativa, possono offrire un contributo rilevante alla generazione di evidenze e all’individuazione di opportuni metodi per la stima dell’utilizzo dei farmaci nella popolazione anche nell’ambito dei trapianti d’organo.¹
Infatti, le evidenze generate dagli studi osservazionali si basano, da un lato, su numerosità più ampie e casistiche meno selezionate rispetto agli RCT (e sono pertanto in grado di includere nell’osservazione anche i pazienti più fragili); dall’altro, possono presentare notevoli insidie metodologiche legate a eventuali distorsioni nel disegno di studio o alla qualità dei dati analizzati, che sono spesso secondari (cioè raccolti per finalità diverse da quelle di ricerca) o non sottoposti a valutazioni opportune su completezza e accuratezza.² 
Sebbene la metodologia di analisi dei RWD sia oggetto di fiorente dibattito,³ le stime relative al reale consumo di farmaco a partire dalle erogazioni di farmaco rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) sono state implementate attraverso vari metodi;^4-6 ogni misurazione ha dei limiti e attualmente non esiste un gold standard né in termini di approccio metodologico né di flusso dati di riferimento: in base al farmaco specifico e alle condizioni cliniche in studio, è possibile valutare la misura di farmacoutilizzazione da preferire tenendo in considerazione la disponibilità dei dati e vantaggi e limiti di ciascuna fonte o misura. 
Recentemente, l’Aifa ha finanziato uno studio osservazionale multicentrico con lo scopo di incrementare le evidenze disponibili sulla terapia immunosoppressiva post-trapianto di organo solido (rene – R, cuore – C, fegato – F, polmone – P): lo studio CESIT (“Valutazione Comparativa di Efficacia e Sicurezza dei Farmaci Immunosoppressori nei Pazienti Trapiantati”).7 Nell’ambito di questo progetto, sono stati utilizzati principalmente dati provenienti dai flussi informativi correnti di 4 Regioni italiane (Lazio, Lombardia, Veneto, Sardegna), ma, attraverso la collaborazione col Centro Nazionale Trapianti (CNT), è stato possibile confrontare queste informazioni con quelle contenute nel Sistema Informativo Trapianti (SIT) e, tra queste, con il dettaglio delle terapie immunosoppressive riportate dal medico durante le visite di follow-up (FU).

Obiettivo

Obiettivo del presente lavoro è di confrontare, per i pazienti sottoposti a trapianto, gli schemi terapeutici rilevati da fonti dati di natura diversa (in particolare SIS e SIT) e di misurare il livello di similarità informativa tra fonti. 

Metodi

Fonte dei dati

Per la selezione della coorte di pazienti con trapianto, sono stati interrogati i seguenti flussi sanitari regionali (SIS)

• flusso delle dimissioni ospedaliere, contenente informazioni sulla data di ricovero e di dimissione, sul gruppo di diagnosi (DRG), sulla diagnosi principale e su un massimo di cinque diagnosi secondarie, sulla procedura principale e su un massimo di cinque procedure secondarie, codificate con la nona revisione della Classificazione internazionale delle malattie con modificazioni cliniche (ICD-9-CM);
• registro dei pazienti assistiti nella Regione, comprendente informazioni demografiche;
• sistema informativo sulla mortalità;
• database delle esenzioni dal ticket per le prestazioni sanitarie;
• flusso della farmaceutica (diretta e territoriale): il flusso contiene informazioni esclusivamente sui farmaci rimborsati dal SSN e dispensati dalle farmacie pubbliche e private o dalle farmacie ospedaliere al momento della dimissione del paziente; gli acquisti out-of-pocket e i farmaci in regime di ricovero non sono tracciati; in particolare, include informazioni sulla data di dispensazione, il numero di confezioni erogate, il principio attivo e il nome commerciale del farmaco, codificati con il codice di immissione in commercio (AIC) attraverso il quale è possibile associare il sistema di classificazione anatomico, terapeutico e chimico (ATC). Non sono, invece, disponibili informazioni sull’indicazione e sul dosaggio/posologia prescritto dal medico.

I flussi regionali sono stati collegati tra loro attraverso un identificativo anonimo del soggetto. In questo modo, è stato creato un profilo demografico e clinico dei pazienti attraverso i flussi informativi correnti. Riguardo alla metodologia di selezione della coorte e i flussi SIS utilizzati, si rimanda ad articoli relativi al progetto CESIT.⁷ Trattandosi di uno studio multiregionale, è stato implementato un sistema open source di analisi distribuite sviluppato dai ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità, TheShinISS.⁸ 
Il SIT, disponibile a livello nazionale, oltre a contribuire alla definizione della coorte attraverso informazioni demografiche e cliniche per il paziente donatore e ricevente, prevede anche un flusso ad hoc contenente le informazioni sul trattamento immunosoppressivo raccolte dal medico specialista durante le visite di FU a cui, da protocollo del centro, viene periodicamente sottoposto il paziente trapiantato, con regolare invio al SIT dei dati di follow-up acquisiti. Il tracciato del flusso può variare in base all’organo e prevede o la presenza di variabili indicanti principi attivi specifici nelle quali viene inserito il valore SI in caso di assunzione o la presenza di un campo testuale in cui viene inserita manualmente la terapia rilevata (per esempio, in ambito epatico l’assunzione di Everolimus viene segnalata mediante una variabile di questo tipo).

Selezione dei pazienti confrontabili

Attraverso l’applicazione dei criteri di esclusione della coorte,⁷ sono stati selezionati a partire dai flussi amministrativi tutti i soggetti sottoposti a trapianto di organo solido tra il 2009 e il 2019 nelle quattro Regioni in studio e residenti nella stessa Regione. Tra questi, sono stati considerati solo i soggetti sopravvissuti dopo 30 giorni dalla dimissione e con almeno una dispensazione di immunosoppressivo (Tacrolimus: ATC L04AD02; Ciclosporina: ATC L04AD01; Everolimus: ATC L04AA18; Sirolimus: ATC L04AA10; Micofenolato: ATC L04AA06; Azatioprina: ATC L04AX01; Prednisonici: ATC H02AB07/H02AB04/H02AB06) in questa finestra temporale.
Le analisi sono state ristrette ai pazienti sottoposti a terapia farmacologica rintracciata da SIS per i quali fosse possibile associare almeno una visita di FU riscontrabile da SIT. 

Identificazione dei pattern immunosoppressivi: terapia indice e terapia nel tempo (SIS)

Per ogni paziente, il regime terapeutico indice è stato identificato attraverso le erogazioni di farmaci immunosoppressori identificate dal flusso della farmaceutica a partire dalla data di dimissione del ricovero ospedaliero nel quale è avvenuto il trapianto fino ai 30 giorni successivi. Nello specifico, sulla base di queste informazioni, per ogni principio attivo considerato è stata costruita una variabile dicotomica che assumeva il valore 1 nel caso vi fosse almeno una dispensazione di tale principio attivo nei primi 30 giorni post-dimissione (0 altrimenti). Per ogni paziente, è stata costruita una stringa che riportava la combinazione di farmaci assunti nei primi 30 giorni (esempio di combinazione: Tacrolimus +Micofenolato+Prednisone). Nel dettaglio, in caso di copresenza nella finestra temporale di più inibitori della calcineurina, l’attribuzione avveniva in base al primo principio attivo rilevato; stesso dicasi per quanto concerne le categorie degli antimetaboliti e degli inibitori mTOR.⁹
Per quanto riguarda la farmacoutilizzazione nel medio-lungo termine (fino a 3 anni dalla dimissione ospedaliera), è stata stimata la durata teorica di ogni prescrizione considerando la dose definita giornaliera (defined daily dose, DDD), ovvero la dose di mantenimento giornaliera media di un farmaco utilizzato per la sua indicazione principale nell’adulto.¹⁰ In particolare, a partire dalla data di prima dispensazione del principio attivo in studio, il paziente era considerato coperto dal farmaco per il numero di giorni ottenuto dividendo la quantità di principio attivo associato alla prescrizione per la relativa DDD e aggiungendo un ulteriore periodo di tolleranza (grace-period) pari a 15 giorni. Nel caso di erogazioni sufficientemente ravvicinate da generare intervalli temporali sovrapponibili, nell’ottica di descrivere la politerapia di mantenimento sul medio-lungo termine, il periodo di copertura totale veniva stimato cumulando i giorni, di fatto diluendo le finestre di copertura nel tempo in una logica di conservazione e utilizzo, da parte del paziente, di farmaco prescritto per terapie a vita.²⁰
Attraverso questa procedura, per tutto il periodo in studio, è stato possibile ottenere un dataset interrogabile ai fini di questo lavoro contenente, per ogni paziente, l’eventuale copertura su base giornaliera di tutti farmaci in studio e l’individuazione di eventuali combinazioni terapeutiche concomitanti. 

Identificazione dei pattern immunosoppressivi: terapia rilevata dal medico specialista (SIT)

Il pattern terapeutico è stato identificato nelle schede di FU presenti nel SIT compilate dal medico al momento della visita post-dimissione.  
Nello specifico, la combinazione terapeutica è stata identificata andando a ricercare, ove presenti le variabili riguardanti i singoli principi attivi, il campo stringa SI, oppure ricercando nella descrizione del campo terapia la stringa che potesse essere univocamente riconducibile all’uso di principi attivi specifici. La data in cui è avvenuta la visita ha permesso di assegnare alla combinazione rilevata una finestra temporale specifica (entro 30 giorni dalla dimissione ospedaliera; a 1, 2 o 3 anni dalla dimissione) attraverso la quale è stato possibile confrontare gli schemi terapeutici rilevati rispetto ai pattern rintracciati da SIS. Per l’attribuzione di lungo periodo, è stata valutato un range di due mesi intorno alla data puntuale della visita di FU.

Concordanza

Per ogni setting/organo solido, al fine di valutare il livello di concordanza delle politerapie rilevati nelle fonti in studio sono stati utilizzati tre approcci metodologici complementari.
Trattandosi, a conoscenza degli autori, del primo lavoro a livello italiano che confronta questa tipologia di flussi, l’impostazione di questo tipo di confronto non si basa sul considerare come gold standard una fonte rispetto a un’altra, ma soltanto di quantificare l’eventuale discrepanza della politerapia erogata al medesimo paziente misurata da due rilevatori, utilizzando, a supporto della robustezza dei risultati, tre metodologie i cui risultati sono complementari tra loro e permettono una visione di insieme. 
Nel primo caso (Misura1), per ciascun principio attivo è stata quantificata la concordanza tra SIS e da SIT attraverso la statistica k; k viene comunemente utilizzata11-13 per valutare la validità degli strumenti di raccolta dati utilizzando metodi di test-retest e per confrontare metodi di raccolta effettuati da più rilevatori delle stesse informazioni. 
Sulla base dei valori di k la concordanza (Misura1), è stata classificata come segue:

• eccellente: k ≥80;
• molto buona/sostanziale: 0,40 < k < 0,79;
• moderata: 0,20 < k < 0,39;
• scarsa: k ≤0,20.

Valori negativi di k indicavano che la concordanza tra i due flussi SIS e SIT era minore di quella che ci si sarebbe aspettati per effetto del caso. Trattandosi di un indice sensibile alla prevalenza del fattore in studio, ovvero il principio attivo nella coorte in studio, è stata calcolata la prevalenza d’uso e la proporzione osservata di accordo, in modo da meglio interpretare eventuali anomalie nei valori di k.

Nel secondo approccio (Misura2), i livelli di concordanza sono stati stimati attraverso il confronto delle combinazioni terapeutiche osservate nella loro interezza. Per fare ciò, la concordanza tra le combinazioni è stata classificata, per ogni paziente, come:

• perfetta: nel caso di combinazioni identiche tra le due fonti (per esempio, TAC+MMF+PRED (SIS)= TAC+MMF+PRED (SIT));
• alta: nel caso in cui la proporzione del numero di principi attivi rilevati contemporaneamente dalle due fonti sul totale dei principi attivi globalmente rilevati risulti >60% (per esempio, TAC+MMF+PRED (SIS) con TAC+MMF (SIT), 2 ATC in comune /3 Rilevato=66,6%);
• media: nel caso la proporzione risulti compresa tra 40,1% e 66,5%;
• bassa: nel caso la proporzione risulti compresa tra >0% e 40% (per esempio, TAC+MMF+PRED (SIS) con MMF (SIT), 1/3=33,3%);
• nulla: nel caso di completo disaccordo tra le due fonti (nessun principio attivo in comune, TAC+MMF+PRED (SIS) con CSA+AZA (SIT), 0/5=0%).

Infine (Misura3), essendo le combinazioni terapeutiche assimilabili a delle stringhe dal punto di vista formale, un’ulteriore misurazione a supporto della stima è stata effettuata attraverso la distanza di Levenshtein¹⁴ utile a determinare quale sia il numero di cancellazioni, inserimenti o sostituzioni di un singolo carattere necessari per trasformare una stringa nell’altra; per esempio, (da SIS)  TAC+MMF+PRED, “TMP” – (da SIT) TAC+MMF+PRED, “TMP” =0; oppure: (da SIS) TAC+MMF+PRED, “TMP” – (da SIT) TAC+MMF, “TM” =1. L’interpretazione dello score ottenuto dipende dal numero di operazioni necessarie affinché le due stringhe confrontate siano uguali, pertanto maggiore è lo score, minore è la concordanza. Questo tipo di misura consente, rispetto alla Misura2, di verificare quantitativamente quale sia il numero di operazioni effettive (aggiunta di singoli ATC mancanti) necessario per migliorare l’allineamento informativo. 
Attraverso la valutazione congiunta delle misurazioni effettuate, per i pazienti con terapie difformi, l’esplorazione delle frequenze dei principi attivi (e/o delle combinazioni) non rilevati da un flusso o dall’altro ha permesso di individuare, per ogni tipo di trapianto e per entrambi i flussi, le criticità principali che si frappongono al perfetto allineamento dell’informazione. 

Risultati

La popolazione in studio

La procedura di selezione dei pazienti con trapianto di organo solido, per i quali il record linkage SIS/SIT ha permesso di associare dal 2009 al 2019 alla coorte almeno una visita di FU, riguarda 5.542 pazienti, l’82,5% della coorte iniziale (la procedura arriva a 93,5% nei pazienti con trapianto di polmone). Al 97,4% di questi è stata rilevata la somministrazione di una terapia farmacologica individuata, almeno una volta, da entrambi i flussi.
Il 66,7% dei pazienti (n. 3.697) risulta aver effettuato una visita presso lo specialista nei primi 30 giorni successivi alla dimissione ospedaliera; di questi, 2.692 pazienti hanno effettuato la prima visita di FU il giorno stesso della dimissione. La restrizione dell’analisi, rispetto alla selezione iniziale, ai 2.692 pazienti riguarda i pazienti per i quali, con un certo margine di confidenza, si può presumere che 30 giorni siano un tempo sufficiente per reperire il farmaco erogato a livello territoriale/ospedaliero (la data di erogazione determina la terapia indice da SIS). In questo modo, si ha l’obiettivo di assicurare la comparabilità, a livello temporale, delle combinazioni terapeutiche rilevabili da entrambi i flussi. La tabella 1a mostra, per ogni tipo di trapianto, la prevalenza dell’uso di farmaci immunosoppressori rilevati nei due flussi nei 30 giorni successivi alla dimissione. Per quanto riguarda gli inibitori della calcineurina (CNI), in ambito renale ed epatico, il tacrolimus è risultato il farmaco maggiormente erogato (SIS rene: 70,6%; fegato: 71,8%), mentre la ciclosporina è risultato il CNI più utilizzato nel trapianto di cuore (73,4%). In tutte le sedi, il ricorso al prednisone è risultato frequente con una prevalenza di utilizzo totale superiore al 70%.

Misure di concordanza

Nelle tabelle 1a e 1b sono mostrati i risultati, per ogni setting trapiantologico, delle misure adottate per stimare il livello di agreement tra fonti. In particolare, in tabella 1a è presentato il confronto per singolo principio attivo, mentre in tabella 1b vengono quantificati i livelli di concordanza delle combinazioni terapeutiche osservate nella loro interezza.

In ambito cardiaco, per il 53,3% dei pazienti, le politerapie sono risultate identiche tra i due flussi (Misure 2,3). La quota parte di pazienti con terapie molto diverse (concordanza <40% o distanza Levenshtein >2) riguardava il 14,1% dei soggetti confrontabili. La discordanza è prevalentemente dovuta al micofenolato non rilevato da SIS (26 casi) e da prednisone non rilevato da SIT (16 casi).
Similarmente al cuore, nel caso del fegato, la quota parte di concordanza perfetta è relativa al 54,3% dei soggetti. I livelli di concordanza inferiori al 40% riguardano meno del 9% dei soggetti.
Nel caso del trapianto di polmone, 35 casi non rilevati dell’azatioprina (14 in SIS, 21 in SIT) e del micofenolato (17 in SIS, 8 in SIT) e dell’everolimus (16 casi da SIS) hanno influito sulle performance totali. Nella tabella 1a, non è stato riportato il confronto per everolimus, in quanto in SIS non risulta rilevato per nessun paziente e, pertanto, k non risulta calcolabile.
In ambito renale, la principale sottostima che influenza la piena concordanza riguarda i casi non riscontrati di prednisone da SIS. 
Nella figura 1 sono rappresentati graficamente i principi attivi che più contribuiscono, in ogni setting trapiantologico, al mancato allineamento informativo nella terapia indice tra le fonti (discordanza attribuibile). Può essere utile affiancare la tabella 1 e la figura 1 per avere un quadro sinottico delle eventuali difformità per tipo di trapianto. Il grafico a barre permette di individuare graficamente gli ATC più problematici, in quanto sono ordinati in modo discendente per numerosità. Inoltre, la figura 1 contiene, per ogni ATC, l’informazione sul contributo assoluto (N) e relativo (%) al mancato allineamento. Per esempio, in ambito renale, sul totale dei soggetti con terapie discordi, il prednisone contribuisce nel 40% dei casi (n. 168; vedi tabella 1). Si mette in luce che, per 133 soggetti, l’informazione è presente in SIT, ma non è riscontrabile nei SIS. 

Inoltre, confrontando in tabella 1 verticalmente le performance di k per tipo di trapianto, dall’analisi sono risultati livelli almeno sostanziali (k tra 0,40 e 0,79) di concordanza per tutti i principi attivi, a eccezione del prednisone, per il quale sono stati osservati livelli di concordanza moderata nel fegato (k: 0,36), nonostante nel 73,4% dei pazienti il principio attivo sia stato rilevato coerentemente tra i due flussi. Prednisone ha mostrato, rispetto agli altri principi attivi, un livello di concordanza meno soddisfacente nel trapianto di rene e cuore (k: 0,56 e k: 0,51, rispettivamente). Simili livelli di k sono stati osservati anche per il micofenolato nel trapianto di cuore e polmone (k: 0,52 per entrambi i setting) e per l’azatioprina sempre nel setting polmonare (k: 0,50). 
Prednisone nel polmone è stato rilevato in entrambi i flussi nel 90% dei pazienti confrontabili; nonostante ciò, risulta valore negativo di k (-0,03) per via delle diverse frequenze marginali (in SIT, la prevalenza è del 99%).
Quando è stata considerata la terapia nel tempo (figura 2), il confronto mediante Misura2 tra le terapie rilevate dal medico a 1, 2 e 3 anni dalla dimissione e la copertura stimata del farmaco fino al momento della visita ha portato a risultati variabili per tipologia di trapianto. Nel caso di rene, cuore e fegato, la concordanza a livelli rilevata subisce variazioni trascurabili nel tempo. Nel caso del polmone, incrementano i livelli di concordanza perfetta dal primo anno (37,5%) al terzo (58,3%), tenendo conto che il denominatore dei soggetti confrontabili e sopravvissuti passa da 40 a 12.

Discussione

Nell’ambito del progetto CESIT, è stato indagato il livello di accordo informativo della terapia immunosoppressiva registrata dal medico durante il FU con i pattern rilevati attraverso le erogazioni rimborsate dal SSN. A conoscenza degli autori, nel contesto trapiantologico italiano questo è il primo lavoro che si pone l’obiettivo di confrontare fonti di dati diverse contenenti la medesima informazione. 
Nell’ambito della terapia indice, globalmente la concordanza tra l’uso dei farmaci indicati nelle visite e nel SIT nel periodo immediatamente successivo alla dimissione è risultata alta per gli inibitori della calcineurina e di buon livello per gli altri immunosoppressori utilizzati nella terapia di mantenimento. Nonostante ciò, è stata osservata una certa variabilità delle performance per principio attivo e per tipo di trapianto. Rispetto alla coorte totale, per il rene sono stati rilevati migliori livelli di concordanza (alta/perfetta per il 91,3% dei pazienti confrontabili); nel fegato è stata riscontrata la più alta proporzione di pazienti con terapie totalmente difformi (1,8%). 
I risultati qui presentati sono confrontabili con quanto presente in letteratura esclusivamente in ambito renale: nel lavoro citato5 è stata riportata, come nel presente studio, una bassa concordanza dell’immunosoppressione steroidea in ambito renale. 
I bassi livelli di concordanza relativi ai prednisonici possono essere spiegati da diverse ragioni. La mancata rilevazione nel flusso SIT potrebbe derivare dal fatto che questa categoria di farmaci è indicata per molte patologie e l’indicazione d’uso prescritta dal medico non è desumibile dai flussi analizzati nello studio. D’altro canto, l’assenza di informazioni nel SIS potrebbe indicare che l’erogazione dei farmaci sia avvenuta in ambito ospedaliero, durante il ricovero per il trapianto, oppure tramite ricetta bianca. Infatti, alcuni dei corticosteroidi inclusi appartengono alla classe C e, di conseguenza, non sono rilevabili dal SIS. Altri, pur essendo classificati come farmaci di fascia A, potrebbero essere in alcuni casi acquistati direttamente dal cittadino con ricetta bianca, dato il loro costo relativamente basso.
Infine, nonostante i corticosteroidi siano stati a lungo una componente fondamentale dell’immunosoppressione post-trapianto, la significativa morbilità associata al loro uso cronico ha portato a numerosi studi volti a sospenderne precocemente l’utilizzo dopo il trapianto di diversi tipi di organi.^15-17 Attualmente, molti protocolli immunosoppressivi^18,19 suggeriscono un quanto più precoce possibile abbassamento del dosaggio dei corticosteroidi e la possibilità di discontinuarne la somministrazione, soprattutto nei pazienti a basso rischio immunologico. In questo contesto, è possibile che nella reale pratica clinica i bassi livelli di concordanza siano legati ai cambi di dosaggio dei corticosteroidi frequenti e precoci, non rilevabili dai flussi.
Livelli di concordanza sub-ottimali sono stati riscontrati anche per l’everolimus nell’ambito epatico; in questo caso, l’aspetto compilativo della variabile potrebbe aver portato a una sottostima dell’utilizzo prevalente nel SIT. Infatti, in questo setting, a differenza degli altri, l’assunzione di questo principio attivo viene registrata attraverso una variabile a compilazione manuale, un editing realisticamente più complesso che potrebbe aver presentato delle criticità nella compilazione e inciso sulla completezza dell’informazione. 
Infine, i livelli di discordanza registrati per il micofenolato nel trapianto di cuore e polmone e per l’azatioprina nel setting polmonare possono aver risentito della bassa numerosità delle coorti che può enfatizzare le proporzioni di accordo tra le fonti. 
La concordanza tra fonti diverse ha mostrato che entrambi i sistemi informativi sono in grado di descrivere in modo affidabile l’esposizione ai singoli farmaci nel periodo immediatamente successivo al trapianto; ciò aumenta la solidità dei risultati precedentemente ottenuti utilizzando esclusivamente i flussi amministrativi.9
Come si nota dai livelli di performance più bassi se si considerano le terapie confrontate a 1,2 e 3 anni dalla dimissione, entrambi i flussi presentano limiti intrinseci che potrebbero incidere soprattutto nella stima del consumo di farmaco a medio e lungo termine. Per quanto concerne il SIS, la data di erogazione del farmaco non implica necessariamente l’assunzione del farmaco da parte del paziente; di fatto, la copertura del farmaco, ottenuta attraverso l’utilizzo delle DDD, rappresenta una stima teorica della stessa: più ampio è il tempo che si osserva, maggiore è la probabilità di ottenere un disallineamento rispetto al consumo reale nella pratica clinica. 
Riguardo al SIT, l’informazione riscontrabile riguarda la terapia contingente al momento della visita; l’aspetto al momento lacunoso riguarda, per esempio, l’informazione sull’inizio della terapia (per esempio, non è possibile riscontrare se la terapia attuale avesse subito variazioni prima della data del follow-up) che può condurre a errori interpretativi; va considerato, inoltre, il possibile rischio di errori manuali di inserimento dei dati. 
Infine, in entrambe le fonti è assente l’informazione sulla posologia del farmaco che, se presente, permetterebbe analisi più approfondite non solo rispetto alla farmacoutilizzazione, ma anche rispetto all’efficacia e la sicurezza delle terapie.

Conclusioni

I pattern terapeutici immunosoppressivi post-trapianto hanno mostrato, globalmente, un buon livello di concordanza tra le fonti analizzate (database amministrativi sanitari e Sistema Informativo Trapianti), in particolare per quanto riguarda gli inibitori della calcineurina e per gli ulteriori immunosoppressori utilizzati in combinazione a questi (antimetaboliti o inibitori mTOR). Quando è stato esaminato il prednisone, la concordanza è risultata sensibilmente più bassa.
Un maggiore confronto tra dati amministrativi e fonti differenti potrebbe aumentare la consistenza delle evidenze ottenute a partire da un’unica fonte e mettere in luce possibili distorsioni sistematiche da tenere in considerazione in fase di disegno dello studio e di interpretazione dei risultati. Questo primo studio può rappresentare la base di partenza per ulteriori approfondimenti su eventuali discordanze territoriali e temporali. 

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Finanziamenti: questo studio è stato finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco nell’ambito del progetto multiregionale di farmacovigilanza (AIFA 2012-2014: Comparative Effectiveness and Safety of Immunosuppressive Drugs in Transplant patients – CESIT-project).

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