Real-world evidence e farmacovigilanza: workshop della Associazione italiana di epidemiologia e della Società italiana di farmacologia

Nel mese di ottobre 2021, si è svolto il convegno autunnale organizzato dal gruppo di lavoro AIE Giovani dell’Associazione italiana di epidemiologia (AIE). Durante questo evento, il Gruppo di lavoro Farmacoepidemiologia di AIE insieme al Gruppo di lavoro SIF Giovani della Società italiana di farmacologia (SIF) ha tenuto il workshop intitolato “Real-world evidence e farmacovigilanza”, con l’obiettivo di presentare una panoramica dei principali studi eseguiti nella fase post-marketing del ciclo vitale di un farmaco e per valutare il suo utilizzo nella popolazione generale e il relativo profilo di sicurezza.
Il workshop, moderato da Salvatore Crisafulli (Università di Verona) e Niccolò Lombardi (Università di Firenze), è stato pensato come un percorso interattivo che, partendo dagli studi condotti sui database di segnalazione spontanea per arrivare a quelli condotti sui database amministrativi (per esempio, registro delle dispensazioni farmaceutiche, archivio delle schede di dimissione ospedaliera), ha mostrato le principali fasi che portano alla generazione di ipotesi sulle diverse modalità di utilizzo e sul profilo beneficio-rischio dei farmaci nel mondo reale (real-world setting).

Farmacovigilanza e database

La prima relazione, a cura di Michele Fusaroli (Università di Bologna) e di Vera Battini (Università di Milano), ha descritto come i database di segnalazione spontanea rappresentino una risorsa fondamentale per generare ipotesi sul profilo di sicurezza dei farmaci. Attraverso il monitoraggio di dati real-world, infatti, questi database permettono di monitorare l’andamento temporale delle reazioni note, nonché di identificare reazioni avverse inattese perché rare o più frequenti in fasce di popolazione normalmente escluse dai trial clinici (per esempio, popolazione pediatrica, grandi anziani, donne in gravidanza o in allattamento). A partire dalla lettera scritta da McBride e pubblicata da The Lancet nel 1961, la farmacovigilanza si è costituita in sistemi nazionali e sovranazionali di segnalazione spontanea al fine di implementare al meglio lo sforzo comune volto a delineare il profilo di sicurezza dei farmaci nel mondo reale. Sono stati presentati i principali vantaggi e limiti, e le più comuni metodiche utilizzate per interpellare i dati così raccolti: le analisi di disproporzionalità e l’analisi caso per caso. Nel corso della presentazione si è dimostrato come il ragionamento clinico sia imprescindibile sia per disegnare lo studio sia per la selezione dei “veri” segnali di allerta tra tutti quelli generati dalle analisi (per esempio, segnali già noti e falsi segnali). Oltre alle metodiche classiche, sono state presentate, quindi, alcune frontiere verso cui si sta sviluppando la farmacosorveglianza, come l’utilizzo della network science, le riflessioni sull’inferenza causale e lo studio delle problematiche legate all’uso dei medicinali non limitate agli eventi avversi.

Database online

Successivamente è stata fornita una descrizione dell’organizzazione di alcuni database internazionali fruibili gratuitamente online: il sistema europeo Eudravigilance e i tre database di segnalazione spontanea americani FAERS (FDA Adverse Event Reporting System), VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), CAERS (CFSAN Adverse Event Reporting System). Si sono messe in luce differenze e similitudini dei vari sistemi ed è stato spiegato sia come interrogare le dashboard disponibili online sia come scaricare i dati grezzi, ove possibile. Inoltre, sono state presentate alcune analisi condotte su popolazioni fragili usando questo tipo di risorse e ulteriori studi in cui, invece, il database è stato utilizzato in associazione a dati di farmacodinamica e farmacocinetica disponibili su altre piattaforme. Infine, attraverso quiz interattivi rivolti al pubblico, si è ragionato assieme sul problema dei dati duplicati e sulle tecniche di pulizia utilizzabili per ridurre questo errore nelle analisi.

Studi di farmacoutilizzazione

Nel corso del workshop, il passaggio dagli studi condotti sui database di segnalazione spontanea a quelli condotti sui database amministrativi è stato marcato dalla relazione di Ippazio Cosimo Antonazzo (Università di Milano-Bicocca) che ha presentato una panoramica sugli studi di farmacoutilizzazione. Durante la prima parte, della presentazione è stato messo in evidenza il ruolo dei database amministrativi nella realizzazione di studi che hanno il fine di generare un “segnale” indice di un possibile problema di sicurezza legato all’uso del farmaco nella pratica clinica. Nella seconda parte, sono state descritte alcune delle metodiche e degli strumenti solitamente utilizzati per la conduzione di studi di farmacoutilizzazione. Successivamente, è stato descritto il disegno di studio delle serie storiche interrotte (interrupted time-series), ampiamente utilizzato per la valutazione delle possibili conseguenze dell’introduzione di un intervento sanitario nella popolazione generale. In particolare, è stata presentata un’applicazione di questo disegno di studio per la valutazione dell’impatto delle misure di contenimento del virus SARS-CoV-2 introdotte sul territorio italiano all’inizio della pandemia e alla fine del 2020 sull’utilizzo dei farmaci anticoagulanti nella popolazione generale Toscana. I risultati di questo studio hanno permesso, da un lato, di descrivere come è cambiato l’utilizzo dei farmaci anticoagulanti nel tempo, suggerendo anche un diverso impatto delle due fasi di lockdown sugli eventi studiati, dall’altro, di generare ipotesi alla base del fenomeno osservato nonché delle potenziali ripercussioni legate allo stesso.  

Link tra flussi informativi

L’ultima relazione, a cura di Irma Convertino (Università degli studi di Pisa), ha descritto come le informazioni contenute nei database amministrativi possano essere agganciate a quelle contenute in altri flussi per permettere la realizzazione degli studi di farmacovigilanza. È stato presentato un esempio pratico degli aspetti che devono essere presi in considerazione nel disegno di uno studio che risponda a quesiti di sicurezza. In particolare, nello studio Pathfinder, studio retrospettivo condotto su database amministrativi della regione Toscana a seguito della caratterizzazione dei nuovi utilizzatori di farmaci biologici DMARDs nell’artrite reumatoide attraverso il modello di traiettorie, si è cercato di comprendere se il comportamento di aderenza longitudinale identificato potesse essere influenzato dall’occorrenza di eventi avversi. Sono stati condivisi, pertanto, gli aspetti da considerare per rispondere alla domanda di sicurezza, ossia quali flussi considerare, come identificare i pazienti e che tipo di informazioni di sicurezza è possibile individuare dai database amministrativi. Infine, è stato messo in luce che le banche dati amministrative consentono di osservare eventi gravi di sicurezza, non permettono di stabilire la correlazione col farmaco e consentono di esplorare un segnale di sicurezza che deve successivamente essere validato nei database di segnalazione spontanea o di osservare eventi avversi che hanno un impatto sull’uso del farmaco e che sono stati precedentemente validati attraverso la signal detection.

Conclusioni

In conclusione, questo workshop intersocietario AIE-SIF ha sottolineato che la farmacovigilanza è una disciplina relativamente giovane che può riguardare tutta la popolazione e può essere effettuata a vari livelli. Infatti, la farmacovigilanza può essere vista come una scienza trasversale in cui, dalla generazione di un’ipotesi, attraverso determinati tipi di studio, si può condurre una serie di analisi volte a descrivere il fenomeno studiato in maniera più dettagliata, nonché a valutare le possibili conseguenze a medio-lungo termine legate allo stesso. Le evidenze generate dagli studi di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia, unite a quelle generate in altri contesti di ricerca, sono fondamentali per poter fornire indicazioni specifiche ai principali stakeholder nazionali e sovranazionali sia in termini di utilizzo che di profilo beneficio-rischio dei farmaci nella pratica clinica, compreso il contesto di emergenza sanitaria che stiamo vivendo a causa della pandemia di COVID-19.