Rubriche
19/12/2025

Il progetto VULCANO: un network nazionale per valutare l’uso, l’efficacia e la sicurezza dei farmaci immunosoppressori nelle malattie infiammatorie immunomediate croniche attraverso il linkage di dati amministrativi con i dati provenienti dai registri

, ,

Contesto

Una percentuale significativa della popolazione mondiale, dal 5% al 7%, soffre di malattie infiammatorie croniche immunomediate (Immune-mediated inflammatory diseases, IMID), con incidenza in aumento.1,2 Queste patologie, tra cui artrite reumatoide, artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa e psoriasi, sono caratterizzate da infiammazione cronica e hanno un forte impatto sulla qualità di vita dei pazienti. 
L’avvento dei farmaci immunosoppressori biotecnologici, come anticorpi monoclonali, e di piccole molecole di sintesi, quali gli inibitori delle Janus chinasi (JAK), ha profondamente rivoluzionato il trattamento delle IMID negli ultimi decenni, dimostrando un ruolo rilevante nell’induzione e nel mantenimento della remissione di queste patologie.3 Tuttavia, la gestione a lungo termine delle IMID presenta ancora diverse criticità nella pratica clinica. I pazienti affetti da IMID possono andare incontro a modifiche della terapia in caso di inefficacia terapeutica, scarsa tollerabilità o insorgenza di reazioni avverse. Inoltre, possono verificarsi cambiamenti della terapia per ragioni non mediche, come nel caso del passaggio da farmaco biologico di riferimento (originator) a farmaco biosimilare o tra biosimilari della stessa molecola, in relazione alle gare d’acquisto su base regionale. Nel 2022, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha dichiarato che i biosimilari approvati possono essere considerati intercambiabili con i rispettivi originator, essendo sovrapponibili per efficacia, sicurezza e immunogenicità.4 Tuttavia, circa il 10%-20% dei pazienti ritorna a originator in seguito a switch verso il farmaco biosimilare,5,6 probabilmente  a causa di una comunicazione inadeguata tra il clinico e il paziente che può generare esitazioni e indurre un effetto nocebo. Considerando, quindi, il rapido aumento di farmaci di nuova commercializzazione (inclusi i farmaci biologici – originator e biosimilari – e i JAK inibitori), il pattern di switch tra i diversi trattamenti approvati per le singole IMID può risultare molto articolato nella pratica reale.5 Questa complessità rende la gestione di queste malattie ancora più difficile e richiede un attento monitoraggio da parte del clinico.
Parallelamente, i JAK inibitori hanno mostrato grande efficacia, ma l’EMA ha segnalato un possibile aumento del rischio di eventi avversi gravi, tra cui eventi cardiovascolari, infezioni gravi, neoplasie, in pazienti anziani o con comorbidità.7 Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di questi trattamenti, specialmente a lungo termine e in popolazioni vulnerabili (per esempio, donne in gravidanza e bambini), restano ancora non pienamente definiti a causa della limitata rappresentatività di tali popolazioni in studi clinici randomizzati registrativi.8 
Questi aspetti mettono quindi in luce la necessità di generare evidenze attraverso l’utilizzo di dati real-world per valutare il profilo beneficio-rischio dei numerosi farmaci immunosoppressori oggi in commercio per il trattamento delle IMID, soprattutto in popolazioni più fragili. È altresì fondamentale condurre valutazioni comparative tra diverse classi e molecole, al fine di identificare le opzioni terapeutiche più appropriate e personalizzate in base alle caratteristiche dei pazienti.

Il progetto VULCANO

In questo contesto nasce il progetto di sorveglianza post-marketing VULCANO (Valutazione dell’Utilizzo e del profilo beneficio-rischio dei farmaci immunosoppressori tramite Linkage di dati Clinici ed Amministrativi Nelle malattie infiammatorie immuno-mediate croniche nel real-world setting Italiano), finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) nell’ambito dei progetti nazionali di farmacovigilanza. Il progetto, della durata di tre anni, ha l’obiettivo di valutare in un contesto real-world il pattern d’uso ed effectiveness e sicurezza comparativa dei farmaci immunosoppressori, sia convenzionali sia di più recente introduzione, come i farmaci biologici e i JAK inibitori.
Un aspetto cardine del progetto VULCANO è la stretta collaborazione con clinici specialisti (reumatologi, gastroenterologi, dermatologi), associazioni di pazienti, ricercatori e decisori istituzionali. Questa collaborazione si è già tradotta concretamente in attività scientifiche partecipative, come una survey attualmente in corso per identificare le priorità di pazienti, clinici e regolatori in termini di generazione delle evidenze attraverso real-world data, così da orientare le analisi future verso aspetti di reale interesse per chi è affetto e per chi si occupa quotidianamente della cura di queste malattie.
Elemento fondamentale per rispondere a questi quesiti è la creazione di un’infrastruttura di dati che, nel pieno rispetto delle normative attuali sulla protezione dei dati, integrerà le informazioni provenienti dai dati amministrativi regionali con le informazioni provenienti dai registri clinici. Il record linkage di queste fonti di dati permetterebbe valutazioni più accurate e dettagliate, in particolare in termini di efficacia comparativa dei trattamenti. Per garantire la piena conformità alla normativa vigente, il progetto prevede la costituzione di un gruppo di lavoro dedicato alla protezione dei dati personali, che coinvolgerà, oltre ai ricercatori, i data protection officer (DPO) regionali e il Garante per la protezione dei dati personali. 
Nello specifico, ogni Regione aderente al progetto identificherà una coorte di utilizzatori di farmaci immunosoppressori utilizzando i dati delle banche dati amministrative e, laddove disponibili, quelli dei registri clinici. Successivamente al record linkage, i dati amministrativi e quelli provenienti dai registri clinici dei soggetti inclusi nella coorte verranno predisposti e trasformati localmente da ciascuna Regione, utilizzando un common data model definito dal centro di coordinamento del progetto. Ogni variabile sarà selezionata sulla base della sua utilità per le finalità progettuali, applicando il principio della parsimonia nella raccolta dei dati sanitari. Infine, l’armonizzazione dei dati tramite l’utilizzo del common data model permetterà di eseguire a livello locale l’applicativo open source TheShinISS, sviluppato dall’Istituto Superiore di Sanità,9 in modo da generare dataset analitici privi di dati sensibili, contenenti il minimo set di informazioni necessarie per l’analisi aggregata. 
L’infrastruttura dati del progetto VULCANO si basa su esperienze consolidate in altri progetti nazionali, in particolare il progetto VALORE, di cui rappresenta una naturale evoluzione e che aveva come obiettivo la valutazione dell’utilizzo e del profilo rischio-beneficio dei soli farmaci biologici.10 Il progetto VALORE ha dimostrato la fattibilità e l’importanza di una rete multiregionale in grado di fornire evidenze anche per le popolazioni sotto rappresentate nei trial clinici.11-13 Il progetto VULCANO si pone, quindi, in continuità con questo progetto, estendendo la raccolta dati ai registri clinici e includendo nuove classi di farmaci, ampliando così la capacità di generare evidenze per comparare sicurezza ed efficacia anche di trattamenti approvati più recentemente.
La creazione di questa infrastruttura dati consentirà anche di valutare l’impatto dei safety warning emessi dalle agenzie regolatorie nazionali e internazionali e, qualora vengano emessi nuovi alert, di effettuare valutazioni near real-time sull’implementazione e sull’efficacia delle misure di minimizzazione del rischio.
A completare le evidenze ottenute dai dati real world, il progetto VULCANO prevede anche la conduzione di revisioni sistematiche della letteratura e metanalisi, utili a integrare le informazioni disponibili e a confrontare i risultati ottenuti con quelli di studi precedenti, fornendo un quadro complessivo ancora più solido per supportare le decisioni regolatorie e cliniche.
I risultati attesi dal progetto VULCANO rappresentano un’importante opportunità per la sanità pubblica, in quanto mirano a generare evidenze solide e tempestive a supporto delle decisioni cliniche e regolatorie. L’attenzione rivolta alle categorie di pazienti più fragili e meno rappresentate nei trial clinici consentirà, inoltre, di colmare importanti gap conoscitivi e di favorire un approccio terapeutico sempre più personalizzato e centrato sui bisogni reali dei pazienti.

Conflitti di interesse dichiarati: nell’ultimo biennio GT ha avuto fonti di finanziamento e rapporti con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in ambito sanitario (intesi come supporti per ricerche o consulenze scientifiche): Egualia, Biogen, GSK, Fidia, Sanofi, Alfa Sigma, Eli Lilly,
Novo Nordisk, Bayer, Pfizer, Takeda,Sanofi, Gruenenthal, Molteni farmaceutici.

Bibliografia

  1. El-Gabalawy H, Guenther LC, Bernstein CN. Epidemiology of immune-mediated inflammatory diseases: incidence, prevalence, natural history, and comorbidities. J Rheumatol Suppl 2010;85:2-10. doi: 10.3899/jrheum.091461
  2. GBD 2019 IMID Collaborators. Global, regional, and national incidence of six major immune-mediated inflammatory diseases: findings from the global burden of disease study 2019. eClinicalMedicine 2023;64:102193. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102193
  3. McInnes IB, Gravallese EM. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nat Rev Immunol 2021;21(10):680-86. doi: 10.1038/s41577-021-00603-1
  4. European Medicine Agency. Biosimilar medicines can be interchanged. Amsterdam, European Medicines Agency, 2022. Disponibile all’indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/news/biosimilar-medicines-can-be-interchanged
  5. Spini A, Pellegrini G, Ingrasciotta Y et al. Switching patterns of biological drugs in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: insight from the VALORE database network. Expert Opin Biol Ther 2024;24(5):399-409. doi: 10.1080/14712598.2024.2357381
  6. Meijboom RW, Gardarsdottir H, Egberts TCG, Giezen TJ. Patients Retransitioning from Biosimilar TNFα Inhibitor to the Corresponding Originator After Initial Transitioning to the Biosimilar: A Systematic Review. BioDrugs 2022;36(1):27-39. doi: 10.1007/s40259-021-00508-4
  7. Agenzia Italiana del Farmaco. L’EMA raccomanda misure per minimizzare il rischio di gravi effetti collaterali con farmaci inibitori della Janus chinasi usati per disturbi infiammatori cronici. Roma, Ema, 2022. Disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/en/-/l-ema-raccomanda-misure-per-minimizzare-il-rischio-di-gravi-effetti-collaterali-con-farmaci-inibitori-della-janus-chinasi-usati-per-disturbi-infiammatori-cronici
  8. Ingrasciotta Y, Spini A, L’Abbate L et al. Comparing clinical trial population representativeness to real-world users of 17 biologics approved for immune-mediated inflammatory diseases: An external validity analysis of 66,639 biologic users from the Italian VALORE project. Pharmacol Res 2024;200:107074. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107074
  9. Massari M, Spila Alegiani S, Da Cas R, Menniti Ippolito F. TheShinISS: un applicativo open-source per la conduzione di analisi distribuite in studi di farmacoepidemiologia di tipo multi-database. Boll Epidemiol Naz 2020;1(2):39-45. doi: 10.53225/BEN_006
  10. Trifirò G, Isgrò V, Ingrasciotta Y et al. Large-Scale Postmarketing Surveillance of Biological Drugs for Immune-Mediated Inflammatory Diseases Through an Italian Distributed Multi-Database Healthcare Network: The VALORE Project. BioDrugs 2021;35(6):749-64. doi: 10.1007/s40259-021-00498-3
  11. Soardo F, Spini A, Pellegrini G et al. Frequency of Biological Drug Use in Older Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseases: Results from the Large-Scale Italian VALORE Distributed Database Network. BioDrugs 2025;39(3):499-512. doi: 10.1007/s40259-025-00716-2
  12. Bellitto C, Ingrasciotta Y, Soardo F et al. Trend in the use of biological drugs in pediatric patients with immune-mediated inflammatory diseases: Insight from the large-scale Italian VALORE project. Pharmacol Res 2025;218:107843. doi: 10.1016/j.phrs.2025.107843
  13. Lopes S, Servadio M, Spini A et al. Trajectories of biologic drug use before, during and after pregnancy: an Italian cohort study from the VALORE project. Expert Opin Biol Ther 2025;25(1):119-31. doi: 10.1080/14712598.2024.2442452
Approfondisci su epiprev.it Vai all'articolo su epiprev.it Versione Google AMP