Il monitoraggio dell’impatto restrizioni d’uso di andexanet alfa in Toscana e l’importanza del riuso dei dati sanitari amministrativi a supporto dei decisori

Andexanet alfa e le linee guida toscane

Andexanet alfa è disponibile in Regione Toscana dal 1° settembre 2021 come antidoto utile alla gestione delle emergenze emorragiche nei pazienti in terapia con rivaroxaban o apixaban, due farmaci appartenenti alla classe degli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC).¹ Il 1° agosto 2023 la Regione Toscana ha introdotto le linee guida regionali per l’uso appropriato di andexanet alfa, con il duplice obiettivo di indirizzare i clinici verso un utilizzo del farmaco più appropriato, in accordo con le evidenze in quel momento disponibili, e di limitare l’uso del farmaco a una popolazione eleggibile ben definita per razionalizzare il consumo delle risorse secondo i principi di sostenibilità del servizio sanitario. Infatti, come generalmente accade per i farmaci di recente approvazione, le evidenze a supporto dell’efficacia e la sicurezza di andexanet alfa al momento della sua introduzione nella pratica clinica toscana non potevano essere considerate esaustive. Inoltre, il costo di andexanet alfa, totalmente a carico delle strutture ospedaliere (determina AIFA 2013/2022 dell’08.03.2022), risultava di oltre un ordine di grandezza superiore a quello dell’alternativa terapeutica, ovvero i complessi protrombinici concentrati a quattro fattori, allora rimborsati dal SSN (Determina n. 20012/2023 del 15.02.2023, rimborsabilità poi sospesa con Comunicato AIFA del 15.09.2023).

Il quesito posto dai decisori toscani

A un anno dall’introduzione delle linee guida regionali, l’Organismo Toscano per il Governo Clinico (OTGC) ha ritenuto necessario investigarne gli effetti. Ha incaricato l’Agenzia Regionale di Sanità della Toscana (ARS), in collaborazione con il Dipartimento di Statistica dell’Università di Firenze e il Centro Regionale di Farmacovigilanza, di verificare l’impatto dell’introduzione delle linee guida sull’andamento dei consumi regionali di andexanet alfa, della mortalità e dell’insorgenza di eventi tromboembolici nei pazienti potenzialmente eleggibili al trattamento con questo antidoto.

La generazione delle evidenze a supporto dei decisori regionali

Al fine di rispondere al quesito dell’OTGC, è stato condotto uno studio di coorte ecologico retrospettivo pre-post utilizzando i dati amministrativi sanitari custoditi presso ARS,² con due soglie: l’inserimento di andexanet alfa e l’inserimento delle linee guida. Si tratta di dati pseudonimizzati riguardanti tutte le prestazioni sanitarie erogate agli assistibili toscani e rimborsate dal SSN. La scelta di un disegno di studio ecologico è stata determinata dalle limitazioni dei dati disponibili. Infatti, nei dati amministrativi i consumi di andexanet alfa, di esclusivo utilizzo ospedaliero, non sono tracciati a livello individuale. La popolazione in studio era composta dagli utilizzatori prevalenti di apixaban e rivaroxaban tra il 01.01.2018 e il 31.03.2024 (periodo di studio) in Regione Toscana. All’interno di questa popolazione, sono stati identificati gli individui con almeno un’emorragia grave durante l’esposizione ad apixaban o rivaroxaban. La data di sanguinamento grave era stata considerata come l’inizio del periodo a rischio per sviluppare gli esiti di studio, ovvero morte o eventi tromboembolici, rispettivamente associati temporalmente a emorragia e disponibilità di andexanet nel periodo di interesse, occorsi nei 30 giorni successivi all’evento emorragico. L’andamento degli esiti d’interesse è stato, quindi, osservato prima e dopo ciascuna delle due soglie: introduzione andexanet alfa (01.09.2021) e introduzione linee guida (01.08.2023). Il periodo precedente al primo intervento è stato ulteriormente suddiviso in tre parti, scorporando nella parte centrale il periodo delle restrizioni da COVID-19, in cui l’utilizzo dei servizi sanitari era differente (01.03.2020-21.06.2021).
L’esposizione ad apixaban e rivaroxaban è stata definita a partire dalle dispensazioni di farmaco erogate direttamente ai pazienti dalle strutture e/o farmacie territoriali, identificate attraverso i codici ATC.
L’emorragia grave e gli eventi tromboembolici sono stati identificati attraverso le diagnosi registrate sia nelle schede di dimissione ospedaliera sia in pronto soccorso utilizzando una lista codici di diagnosi ICD-9-CM selezionati a partire dalla letteratura scientifica disponibile3 e successivamente revisionati da un medico della medicina di urgenza-emergenza dell’Ospedale Careggi di Firenze.
Sono stati così identificati 112.493 pazienti in trattamento con rivaroxaban o apixaban durante il periodo di studio. Tra questi, 1.238 episodi di sanguinamento grave in corso di trattamento hanno costituito la nostra popolazione di studio. I pazienti con emorragia erano in maggioranza di sesso maschile (54,4%) e con un’età media di 81,2 anni. Complessivamente, nel periodo di studio, nei 30 giorni successivi all’evento emorragico, è stata osservata una mortalità del 34,1% (422 decessi) e un’incidenza di eventi tromboembolici dell’1,4% (17 casi); l’evento composito (decesso o evento tromboembolico) si è verificato nel 35,4% (438 eventi) dei casi. Nei cinque periodi di studio, sono stati ottenuti i seguenti risultati:

• periodi pre-andexanet alfa pari a 30,9%, 38% e 41,5%, rispettivamente, prima, durante e dopo le restrizioni legate alla pandemia di COVID-19;
• pari a 38% nel periodo di disponibilità di andexanet alfa prima dell’introduzione delle linee guida;
• pari a 31,3% nel periodo successivo all’introduzione delle linee guida.

Questi dati mostrano che, in Toscana, nel periodo successivo all’introduzione delle linee guida, la frequenza di eventi tromboembolici e morte a 30 giorni nei pazienti potenzialmente eleggibili al trattamento con andexanet alfa era paragonabile alla frequenza osservata nel periodo pre-COVID-19 e inferiore a quanto, invece, osservato nel periodo pre-linee guida in cui andexanet alfa era già disponibile. Questi risultati suggeriscono un chiaro impatto della pandemia sull’andamento degli esiti di studio anche nel periodo pre-linee guida, quando andexanet alfa era già disponibile e l’ultima ondata epidemica era ancora in corso, sebbene fossero già state rimosse le restrizioni agli spostamenti per il contenimento della pandemia da COVID-19.⁴ 
Infine, è stata osservata una diminuzione del numero medio mensile di erogazioni di andexanet alfa ai reparti delle strutture sanitarie toscane ove le linee guida erano vigenti (6,2 erogazioni/mese) rispetto al periodo precedente (7,2 erogazioni/mese).
Nel loro insieme, questi risultati suggerivano che la scelta attuata dalla Regione di ridurre il consumo complessivo di andexanet alfa restringendolo a una casistica selezionata non si associava a un aumento della mortalità e dell’occorrenza di eventi tromboembolici nei pazienti eleggibili al trattamento con andexanet alfa.

L’importanza dei dati sanitari amministrativi a supporto dei decisori

In Toscana, l’OTGC fornisce supporto tecnico-scientifico alla Giunta Regionale toscana nei processi decisionali in campo assistenziale, svolge funzioni di consulenza in materia di organizzazione e programmazione sanitaria ed esprime pareri sui provvedimenti di contenuto tecnico-sanitario di maggiore rilevanza.⁵ Di conseguenza, le evidenze provenienti da studi basati sul riutilizzo dei dati amministrativi regionali rappresentano una fonte di informazioni fondamentale per l’espletamento delle funzioni del OTGC a supporto della Giunta, così come ai fini della programmazione e della successiva valutazione degli interventi adottati a livello regionale. Nello specifico, la valutazione dell’impatto delle linee guida regionali sull’utilizzo appropriato di andexanet alfa in una popolazione eleggibile conferma l’importanza dei dati amministrativi sanitari quale strumento a supporto delle decisioni di governo clinico attraverso il monitoraggio dei loro esiti. Infatti, nonostante i limiti metodologici derivanti dalla natura ecologica del disegno adottato e dall’indisponibilità di dati di dispensazione individuale, nel complesso i risultati hanno permesso di escludere con un certo grado di affidabilità che l’intervento di introduzione delle linee guida dovesse destare un allarme dovuto a un impatto negativo sulla gestione clinica e sulla prognosi dei pazienti con eventi emorragici gravi conseguenti al trattamento con anticoagulanti. La recente pubblicazione dello studio clinico randomizzato ANNEXA-I,⁶ che ha mostrato un aumento di mortalità e di eventi tromboembolici nei pazienti trattati con andexanet alfa rispetto a quelli trattati con complessi protrombinici concentrati a quattro fattori, e il conseguente ritiro dal commercio di andexanet alfa nel dicembre 2025 negli Stati Uniti,⁷ a posteriori, supportano la natura cautelativa dell’introduzione delle linee guida che hanno ristretto la popolazione eleggibile all’antidoto in assenza di dati certi di efficacia e sicurezza.

Conflitti di interesse dichiarati: RG è dipendente e AG e GR sono consulenti di ARS Toscana, ente pubblico di ricerca. Il bilancio di ARS Toscana è in parte finanziato attraverso studi condotti in conformità con il Codice di Condotta ENCePP e sostenuti da enti pubblici o privati, comprese case farmaceutiche.

Bibliografia

1. European Union. Andexanet alfa. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile all’indirizzo: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220429154893/anx_154893_it.pdf
2. Girardi A, Roberto G, Gini R et al. Impatto delle linee guida toscane sull’utilizzo di andexanet alfa circa mortalità ed eventi tromboembolici successivi a emorragia grave in pazienti trattati con apixaban o rivaroxaban. Rapporto sui Farmaci in Toscana 2025; pp. 29-38. Disponibile all’indirizzo: https://www.ars.toscana.it/images/Pagine_da_Documento_farmaci_2025_1_1.pdf
3. Arnason T, Wells PS, van Walraven C, Forster AJ. Accuracy of coding for possible warfarin complications in hospital discharge abstracts. Thromb Res 2006;118(2):253-62. doi: 10.1016/j.thromres.2005.06.015
4. Regione Toscana. I dati del Covid-19 in Toscana. Disponibile all’indirizzo: https://www.ars.toscana.it/banche-dati/dati-sintesi-sintcovid-aggiornamenti-e-novita-sul-numero-dei-casi-deceduti-tamponi-per-provincia-e-per-asl-della-regione-toscana-e-confronto-con-italia-con-quanti-sono-i-decessi-per-comune?provenienza=home_ricerca&dettaglio=ric_geo_covid&par_top_geografia=090 (ultimo accesso: 10.06.2026)
5. Regione Toscana. Organismo toscano per il governo clinico. Disponibile all’indirizzo: https://www.regione.toscana.it/-/organismo-toscano-per-il-governo-clinico (ultimo accesso: 10.06.2026)
6. Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med 2024;390(19):1745-55. doi: 10.1056/NEJMoa2313040
7. U.S. Food and Drug Administration. Update on the Safety of Andexxa by AstraZeneca: FDA Safety Communication. 19.12.2025. Disponibile all’indirizzo: https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/update-safety-andexxa-astrazeneca-fda-safety-communication