Rubriche
22/09/2021

Efficacia della vaccinazione anti-COVID-19 negli operatori sanitari

,

Continuiamo a parlare di COVID-19: questa volta, però, con buone notizie riguardanti la vaccinazione negli operatori della sanità. Studi clinici randomizzati controllati (RCT) hanno dimostrato l’elevata efficacia (vaccine efficacy) di diversi vaccini contro COVID-19. È tuttavia necessario, come per qualsiasi farmaco, verificare e quantificare l’efficacia in condizioni reali (vaccine effectiveness) sia nella popolazione generale sia nei soggetti ad alto rischio di infezione da severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), come gli operatori sanitari (OS). Questa è un’attività di sanità pubblica in cui hanno un ruolo preminente gli epidemiologi, come sottolineato in un recente editoriale di E&P.1

Come si calcola l’efficacia vaccinale (VE)?

La formula è molto semplice: VE = (1 – RR) x 100 dove RR è, in senso lato, una qualche misura di rischio relativo di infezioni nel gruppo vaccinato rispetto a quello non vaccinato che, più precisamente, in RCT o studi di coorte include il rapporto fra tassi di incidenza  (incidence rate ratio, IRR), tassi istantanei o hazard ratio (HR) e incidenze cumulative o rischi (risk ratio, RR).2 Ma può anche essere un rapporto fra odds (odds ratio, OR) in studi caso-controllo.3,4 Pertanto, VE è una misura analoga a quella che in epidemiologia clinica è chiamata riduzione del rischio relativo (RRR) e indica la quota percentuale di riduzione della frequenza di infezioni che è stata registrata tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati. Per esempio, un RR=0,10 implica una frequenza di infezioni tra i vaccinati pari a un decimo rispetto ai non vaccinati, a cui corrisponde una riduzione (VE) del 90%.
Quando si intende valutare l’efficacia assoluta di un vaccino, la categoria di riferimento è costituita dalle persone non vaccinate, mentre nel caso della valutazione di efficacia relativa di un vaccino rispetto a un altro si utilizza come gruppo di confronto persone vaccinate con un diverso prodotto. Nel caso in cui la popolazione in studio sia una coorte di soli vaccinati, come riferimento si può utilizzare un periodo temporale di nessuna o molto bassa efficacia vaccinale (per esempio, una-due settimane dopo la prima dose).5 In questo caso, la stima di efficacia può risultare distorta. 
Negli RCT e negli studi di coorte le misure di associazione di scelta per calcolare VE sono IRR e HR, che, a differenza di RR, tengono conto del tempo nelle formule. La variabile “stato vaccinale” (in generale, ma obbligatoriamente quando si tratta di valutare l’andamento temporale della protezione) va trattata come variabile tempo-dipendente (per evitare problemi di immortal time bias),6,7 calcolando i giorni-persona a rischio in vari periodi del follow-up. Per esempio, ogni soggetto della coorte in osservazione contribuisce al tempo-persona “non vaccinato” per i giorni prima della vaccinazione.6,7 Anche nelle due settimane immediatamente successive alla prima somministrazione ci si aspetta che il sistema immunitario non abbia ancora montato una risposta adeguata, quindi questo intervallo di tempo va tenuto separato nell’analisi. Per i vaccini che prevedono una schedula vaccinale a due dosi, l’intervallo successivo fino alla data di somministrazione della seconda dose è da considerarsi come un periodo di copertura parziale. Infine, dopo una-due settimane dal completamento della schedula vaccinale, può essere calcolata l’efficacia vaccinale effettiva. Il periodo di follow-up dei soggetti vaccinati può essere ulteriormente scomposto in finestre temporali più fini. continuando a calcolare i giorni-persona di ogni soggetto in vari periodi. Quindi si calcolano i tassi (espressi per giorni-persona o anni-persona) di infezione/malattia nei vari periodi e, infine, IRR o HR. 
Negli studi osservazionali si utilizzano il modello di Poisson o di Cox per calcolare IRR e HR aggiustati per potenziali confondenti (variabili che influiscono sulla propensione a vaccinarsi e sul rischio di infezione), che includono genere, età e altre variabili, come occupazione e comorbidità. Inoltre, è importante aggiustare per periodo di calendario (tempo dipendente), in quanto la campagna vaccinale si svolge in un arco temporale in cui l’andamento dell’epidemia può essere incostante.
Se non si dispone di dati su coorti di vaccinati e di non vaccinati, si può stimare l’efficacia vaccinale con il test-negative design (TND), un tipo di studio già in uso da anni in campo vaccinale.3 In questo tipo di studio, che può essere assimilato a uno studio caso-controllo ospedaliero,4 le persone che si recano in una struttura sanitaria per effettuare il test e risultano positive sono considerate casi e quelle che risultano negative nello stesso periodo diventano controlli, generalmente appaiati per caratteristiche individuali e periodo di calendario.8 Per ognuno di loro sarà verificata la pregressa vaccinazione e si calcolerà OR per la vaccinazione. In sostanza, il TND fa in modo che casi e controlli provengano dalla stessa study base (popolazione in un certo periodo), tenendo conto contemporaneamente di vari processi di selezione (stessa area di provenienza, stesse preferenze di accesso alle strutture), difficili da controllare con un campionamento dalla popolazione generale. Inoltre, si ha anche un elevato tasso di partecipazione e simile qualità di informazione tra casi e controlli. 
Fin qui si è parlato di rischi relativi, ma non va dimenticato che in sanità pubblica le misure di tipo assoluto (absolute risk reduction, ARR, e number needed to vaccinate, NNV) costituiscono uno strumento fondamentale per una più completa valutazione delle strategie preventive.9

Evidenze di efficacia vaccinale negli operatori sanitari

Al momento in cui scriviamo, diversi studi di coorte sono stati effettuati negli OS in diversi Paesi. Dato che gli OS sono stati la prima categoria a essere vaccinata, in Europa e Israele si tratta soprattutto del vaccino BNT162b2, che nell’RCT aveva mostrato una VE dopo ciclo vaccinale completo pari al 95% nel ridurre i casi di COVID-19 (si trattava, quindi, di infezioni sintomatiche). Negli Stati Uniti è stato utilizzato anche il vaccino mRNA-1273 (Moderna), con VE (infezioni sintomatiche) nell’RCT pari al 94,1%. Gli studi sul campo sugli OS (molti dei quali sottoposti a test ripetuti di sorveglianza sanitaria) sono importanti anche per valutare l’efficacia del vaccino sulle infezioni asintomatiche. In tutti gli studi citati, i non vaccinati sono stati utilizzati come riferimento. Come data di incidenza di infezione è stata considerata la data del primo tampone nasofaringeo positivo. Altre date sono meno utili, perché non disponibili per tutti i casi di infezione: la data di inizio sintomi non vale per le infezioni asintomatiche e la data di potenziale contagio non è nota nei molti casi in cui le persone non sanno quando, dove e come si sono infettate.
Uno studio in Israele su 9.109 OS che ha valutato l’effetto della sola prima dose ha mostrato una VE del 30% tra 0 e 14 giorni e del 75% tra 15 e 28 giorni nel ridurre le infezioni totali (asintomatiche e non).10 Per le infezioni sintomatiche, la VE era, rispettivamente, 47% e 85%.
Uno studio in Israele su 6.710 OS ha mostrato, a partire da 7 giorni dopo la seconda dose, una VE del 97% e dell’84% nel ridurre, rispettivamente, i casi sintomatici e asintomatici.11
Il grande studio multicentrico britannico SIREN su 23.324 OS ha mostrato una VE (infezioni sintomatiche e non) del 70% 21 giorni dopo la prima dose e dell’85% dopo 7 giorni dalla seconda.12
Uno studio statunitense su 3.975 OS di 8 centri (Arizona, Florida, Minnesota, Oregon, Texas, Utah) ha calcolato una VE (infezioni sintomatiche e asintomatiche) pari all’81% a partire dal giorno 14 dopo la prima dose e 91% dal giorno 14 dopo la seconda.13
In Italia, finora, è stato pubblicato un solo studio su 6.423 OS nella provincia di Treviso, che ha mostrato una VE dell’84% tra 14 e 21 giorni dopo la prima dose e del 95% dopo 7 giorni dalla seconda.14 
Altri studi hanno mostrato una marcata riduzione delle infezioni nei vaccinati, ma non è st≠ata quantificata la VE.15-17
In conclusione, i primi studi sull’efficacia vaccinale negli OS hanno confermato l’elevata protezione conferita dal vaccino. È importante notare che questi studi sul campo hanno mostrato una riduzione non solo dei casi di COVID-19, ma anche delle infezioni asintomatiche. Il vaccino, quindi, si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza di malattia e anche nel diminuire la probabilità di circolazione del virus. Sarà necessario continuare la sorveglianza epidemiologica per valutare l’entità della VE nel tempo. La durata incerta della protezione vaccinale e le continue mutazioni del virus rendono infatti la VE dipendente dal tempo e dal contesto. Dato che (come atteso) la VE non è totale e che una grossa quota della popolazione generale non è ancora stata vaccinata, è comunque importante mantenere attive le azioni di prevenzione finora applicate.

Bibliografia

  1. Salmaso S. Epidemiologia, vaccini e vaccinazioni. Epidemiol Prev 2021;45(1-2):7-9.
  2. Halloran ME, Longini Jr IM, Struchiner CJ. Design and interpretation of vaccine field studies. Epidemiol Rev 1999;21(1):73-88.
  3. Jackson ML, Nelson JC. The test-negative design for estimating influenza vaccine effectiveness. Vaccine 2013;31(17):2165-68.
  4. Vandenbroucke JP, Pearce NE. Test-negative designs. Differences and commonalities with other case-control studies with “other patient” controls. Epidemiology 2019;30(6):838-44.
  5. Mateo-Urdiales A, Spila Alegiani S, Fabiani M et al. Risk of SARS-CoV-2 infection and subsequent hospital admission and death at different time intervals since first dose of COVID-19 vaccine administration, Italy, 27 December 2020 to mid-April 2021. Euro Surveill 2021;26(25):2100507.
  6. Renoux C, Azoulay L, Suissa S. Biases in evaluating the safety and effectiveness of drugs for the treatment of COVID-19: designing real-world evidence studies. Am J Epidemiol 2021;190(8):1452-56.
  7. Mansournia MA, Nazemipour M, Etminan M. Causal diagrams for immortal time bias. Int J Epidemiol 2021. doi: 10.1093/ije/dyab157. Online ahead of print.
  8. Chemaitelly H, Yassine HM, Benslimane FM et al. mRNA-1273 COVID-19 vaccine effectiveness against the B.1.1.7 and B.1.351 variants and severe COVID-19 disease in Qatar. Nat Med 2021. doi: 10.1038/s41591-021-01446-y. Online ahead of print.
  9. Olliaro P, Torreele E, Vaillant M. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness – the elephant (not) in the room. Lancet Microbe 2021;2(7):e279-80.
  10. Amit S, Regev-Yochay G, Afek A, Kreiss Y, Leshem E. Early rate reductions of SARS-CoV-2 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. Lancet 2021;397(10277):875-77.
  11. Angel Y, Spitzer A, Henig O et al. Association between vaccination with BNT162b2 and incidence of symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infections among health care workers. JAMA 2021;325(24):2457-65.
  12. Hall VJ, Foulkes S, Saei A et al. COVID-19 vaccine coverage in health-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection (SIREN): a prospective, multicentre, cohort study. Lancet 2021;397(10286):1725-35.
  13. Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL et al. Prevention and attenuation of Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 vaccines. N Engl J Med 2021; 385(4):320-29.
  14. Fabiani M, Ramigni M, Gobbetto V, Mateo-Urdiales A, Pezzotti P, Piovesan C. Effectiveness of the Comirnaty (BNT162b2, BioNTech/Pfizer) vaccine in preventing SARS-CoV-2 infection among healthcare workers, Treviso province, Veneto region, Italy, 27 December 2020 to 24 March 2021. Euro Surveill 2021;26(17):2100420.
  15. Benenson S, Oster Y, Cohen MJ, Nir-Paz R. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine effectiveness among health care workers. N Engl J Med 2021;384(18):1775-77.
  16. Keehner J, Horton LE, Pfeffer MA et al. SARS-CoV-2 infection after vaccination in health care workers in California. N Engl J M 2021;384(18):1774-75.
  17. Sansone E, Sala E, Tiraboschi M et al. Effectiveness of BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 among healthcare workers. Med Lav 2021;112(3):250-55.
Approfondisci su epiprev.it Vai all'articolo su epiprev.it Versione Google AMP