Aspetti di genere nella ricerca clinica e nelle sperimentazioni: considerazioni metodologiche

Una parte importante della ricerca scientifica biomedica, sia sponsorizzata da aziende sia promossa da ricercatori indipendenti, è la pianificazione di studi clinici, osservazionali o sperimentali, generalmente su pazienti ricoverati in degenza ordinaria, ma anche in servizi diurni (day hospital/day service) o ambulatoriali. Questi studi, che riguardano farmaci, dispositivi medici o integratori alimentari, sono sottoposti a regole nazionali ed europee, stabilite dagli enti regolatori: Agenzia italiana del farmaco (Aifa), European Medicines Agency (EMA) e altri.¹
La necessità, ormai ben consolidata, di considerare l’aspetto di genere e almeno quello del sesso in questi studi ha necessariamente un impatto sull’esecuzione degli studi.² Ricordiamo che l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) definisce la medicina di genere (MdG) come «lo studio dell’influenza delle differenze biologiche (definite dal sesso) e socioeconomiche e culturali (definite dal genere) sullo stato di salute e di malattia di ogni persona». L’Aifa, che nel 2011 ha formalizzato il Gruppo di lavoro su farmaci e genere per approfondire le problematiche inerenti agli aspetti regolatori, richiede alle aziende farmaceutiche di sviluppare disegni di ricerca orientati al genere e di stratificare i dati ottenuti considerando la variabile sesso.³ In altre parole, considerare l’aspetto di genere e/o almeno quello del sesso negli studi clinici non si limita  alla registrazione del sesso nella scheda clinica, cosa che si fa da più di un decennio, ma riguarda l’elaborazione dei dati in risultati che evidenzino eventuali differenze di genere in modo appropriato. I metodi da applicare sono diversi e meritano una trattazione sistematica. 
Lo stesso coinvolgimento delle donne negli studi clinici è una novità relativamente recente: prima del 1993, le donne erano escluse dalle sperimentazioni cliniche, con rare eccezioni.^4,5 Nel 2015, solo il 2,8% di studi in fase I e II è stato condotto su donne e la percentuale di donne arruolate negli studi clinici difficilmente superava il 20% nelle fasi III.⁶ Nel 2015, un lavoro internazionale ha prodotto le linee guida Sex And Gender Equity in Research (SAGER).⁷ In Italia, il Piano attuativo della legge 3/2018 indica delle linee di indirizzo per l’applicazione della MdG nella ricerca e negli studi preclinici e clinici.⁵ Queste linee iniziano a essere articolate in un recente documento dell’Istituto superiore di sanità (ISS).⁸ Procedendo in questa direzione e riflettendo sull’impatto che il punto di vista della MdG può avere sulla realizzazione pratica di studi clinici, si rilevano alcuni punti:

• le proposte di studi, in forma di protocollo, devono essere conformi a regole fissate da organismi regolatori e vengono valutate formalmente dai comitati etici pertinenti. Esistono già regole determinate dal punto di vista della MdG?
• l'analisi statistica dei risultati, che avviene alla fine di uno studio, deve essere pianificata prima dell’avvio, includendo una stima ragionata del numero di casi clinici da includere. La considerazione dell’aspetto di genere aggiunge complessità alla realizzazione degli studi. Qual è il “costo aggiuntivo” di questa maggiore complessità?
• quando ricercatori indipendenti vogliono cercare fonti di finanziamento per realizzare studi che non siano promossi da un interesse industriale trovano già delle opportunità, nazionali o internazionali, che possano valorizzare quesiti che tengono le questioni di genere in adeguato risalto?
• Ci sono regole che prendono in considerazione la parità di genere nell’esecuzione di studi finanziati con bandi pubblici di ricerca?

Una trattazione approfondita di questi aspetti richiede spazi e tempi adeguati; questa nota si propone solo di suggerire alcune tracce di lavoro, da considerare e integrare appropriatamente.

Regole

Nella legislazione europea sugli studi clinici (Regolamento 536/2014) si tende a usare esclusivamente il termine gender.⁹ Nella traduzione italiana ufficiale, talvolta, il termine gender è tradotto (per errore?) come “sesso”. Pertanto, ogni volta che si parla di caratteristiche dei soggetti da registrare o rendicontare, in inglese si parla di gender, in italiano i due termini – gender e sesso – sembrano intercambiabili. Nel 2004, è stato preparato dall’International Council for Harmonisation (ICH) un documento intitolato Gender considerations in the conduct of clinical trials.¹⁰ È interessante notare che la copia del testo rivista nel 2009 è stata modificata nel titolo, divenuto Sex-related, e nel testo, sostituendo gender con sex o inserendo la parola gender quando necessario. Una nota al testo chiarisce i concetti di sex e gender. In un’appendice vengono portati esempi di casi specifici. La conclusione del documento è che non è opportuno considerare le donne come una popolazione speciale nei trial clinici, mentre bisogna tener conto del sesso nella pianificazione, nella condotta e nell’analisi dei trial.
Il Glossario di medicina di genere dell’ISS indica il corretto uso dei termini “sesso” e “genere” in italiano.¹¹ Il Piano attuativo per l’applicazione e la diffusione della MdG dà indicazioni, relativamente alla ricerca clinica, con gli obiettivi B 2.3 e B 2.4 per «lo sviluppo della ricerca sui meccanismi di patogenesi, sull’identificazione di marcatori diagnostici, prognostici e predittivi, di risposta alla terapia e di bersagli terapeutici e sull’utilizzo di dispositivi medici in un’ottica di genere», nonché per la necessità di «condurre studi post-registrazione a lungo termine e studi farmaco epidemiologici con particolare attenzione alle differenze di genere» (pp. 27 e 33).⁶
Non sembrano esistere al momento regole formalizzate più stringenti e che costituiscano un vincolo o un obbligo per cui i comitati etici siano portati a effettuare verifiche e sollevare osservazioni ai protocolli proposti, che possano precludere l’approvazione; non essendoci regole specifiche in merito, molto è demandato alla sensibilità dei componenti del comitato etico. I comitati etici in genere sono molto attenti a verificare in particolare la coerenza delle condizioni, necessarie in certi studi, per evitare gravidanze. Quando vi è la necessità di evitare gravidanze, ma è presente solo la richiesta per la donna di usare metodi contraccettivi, il comitato può intervenire per richiedere di inserire nel documento per il consenso informato l’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci anche per gli uomini e il divieto di donazione di sperma e di ovociti (comunicazione personale).

Analisi statistica e dimensione del campione

Considerare il sesso come una variabile di confondimento per ottenere risultati unici aggiustati per sesso può portare a occultare importanti differenze tra i sessi nei risultati studiati.¹² Separare i soggetti in due gruppi per sesso nelle analisi comporta una maggiore complessità, fino all’estremo di dovere condurre analisi come per due studi paralleli e separati. Il numero complessivo di soggetti da includere dovrebbe aumentare per mantenere la stessa potenza statistica nel valutare separatamente gli effetti nei due gruppi. Questo aumento è causa di costi maggiori per l’esecuzione dello studio, un vero prezzo da pagare per aggiungere il punto di vista della MdG. Tuttavia, l’aumento di dimensione dello studio dipende dal disegno sperimentale: la quantità di casi in più può variare da un estremo – il raddoppio necessario per uno studio di precisione delle stime basato sul calcolo degli intervalli di confidenza – all’altro – un modico incremento necessario per aggiungere il fattore sesso a un’analisi della varianza fattoriale. La questione è stata già affrontata nel contesto degli studi preclinici.¹³ Un’analisi sistematica dei vari disegni dovrebbe considerare, nel contesto di risultati quantitativi o categorici, le analisi della varianza, di regressione, di sopravvivenza e altro.

Opportunità di finanziamento per la ricerca sulla medicina di genere

Nel 2016, l’Aifa è la prima organizzazione a includere la medicina di genere come area tematica nel bando per la ricerca indipendente sui farmaci, tematica riproposta nel 2017. Il recente bando Aifa “Ricerca indipendente 2023” richiede proposte per la prevenzione secondaria nelle malattie cardio-cerebrovascolari nella MdG. 
Il Programma nazionale ripresa e resilienza (PNRR), alla Missione 6 Salute, Componente 1, riforma 1, investimento 1.14 M6C1.1 (p. 230), nell’ambito della Casa della comunità (casa delle cure primarie), prevede «servizi consultoriali con particolare riferimento alla tutela del bambino, della donna e dei nuclei familiari secondo un approccio di medicina di genere», mostrando di avere ancora in mente il modello del consultorio e di avere un’idea limitata di che cosa sia la MdG.
Il Piano per l’applicazione e la diffusione della MdG prevede, nell’Area di intervento B “Ricerca e innovazione”, lo stanziamento di fondi e l’emissione di bandi di ricerca.⁶
Il Programma nazionale per l’equità nella salute, previsto nella programmazione europea della politica di coesione 2021-2027 e che è rivolto a sette Regioni italiane ammissibili al finanziamento del fondo europeo di sviluppo regionale (FESR) e del fondo sociale europeo Plus (FSE+), prevede esplicitamente l’area di intervento “Porre il genere al centro della cura”, per rafforzare i servizi sanitari e sociosanitari e renderne più equo l’accesso, ma questo pilastro è ancora in via definizione.¹⁵ L’assetto sarà definito a livello regionale, quindi potrà essere diverso per ogni Regione.
Tra i finanziamenti possibili nell’ambito dei fondi a gestione diretta per la ricerca europea Horizon Europe, sono presenti molti bandi su aspetti sociali, violenza sulle donne, equità, ma finora niente è stato specificamente indirizzato alla MdG. Può essere rilevante notare che, in un bando europeo orientato in generale alla produzione di Pragmatic trials on minimally invasive diagnostics,¹⁶ è richiesto che «in tutte le realizzazioni, le questioni legate al sesso e al genere devono essere prese in considerazione» e «tutti i dati devono essere disaggregati per sesso, genere, età e altre caratteristiche rilevanti, come per esempio lo stato socioeconomico o l’etnia».

Parità dei sessi nell’esecuzione della ricerca: il gender equality plan

La necessità di iniziative per la parità di genere nella ricerca scientifica è ormai ben riconosciuta.¹⁷ La Commissione europea e il Parlamento europeo, nel definire lo schema concettuale del programma di finanziamento alla ricerca 2021-2027 Horizon Europe, hanno inserito l’obbligo, per tutti gli enti partecipanti di parte pubblica, di avere già in esercizio un piano di parità di genere (Gender Equality Plan, GEP), secondo regole definite.¹⁸ Il piano deve:

• essere pubblicato come documento formale, disponibile sul sito istituzionale e firmato dal legale rappresentante;
• contemplare risorse e competenze nella parità di genere adeguate per l’implementazione;
• prevedere la raccolta e la pubblicazione di dati sul personale disaggregati per sesso e genere, con aggiornamento annuale degli indicatori;
• pianificare adeguata formazione, sulla parità di genere e sui pregiudizi di genere occulti e involontari, per il personale e gli organi direttivi.

Viene raccomandato che il piano contenga misure concrete verso i seguenti obiettivi:

• equilibrio vita-lavoro nella cultura organizzativa;
• equilibrio di genere nei ruoli direttivi e decisionali;
• parità di genere nel reclutamento e nella progressione di carriera del personale;
• inserimento della dimensione di genere nei temi di ricerca;
• previsione di misure contro la violenza di genere e le molestie sessuali.

In alternativa a un piano specifico, è accettabile che tutti questi argomenti siano trattati in un altro documento strategico dell’ente, come per esempio il Piano integrato di attività e organizzazione (PIAO).¹⁹ Le regole devono essere in funzione prima della firma del contratto di ricerca.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografia e note

1. Aifa, disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it; EMA, disponibile all’indirizzo: https://www.ema.europa.eu; anche International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), disponibile all’indirizzo: https://www.ich.org; competenze vanno anche al Ministero della salute e a enti simili in altre nazioni.
2. Bartz D, Chitnis T, Kaiser UB et al. Clinical Advances in Sex- and Gender-Informed Medicine to Improve the Health of All: A Review. JAMA Intern Med 2020;180(4):574-83.
3. Gruppo di Lavoro su Farmaci e genere. Documento di indirizzo “Farmaci e Genere”. Roma, AIFA, 2018. Disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1180150/2018-06-05_farmaci_genere_Montilla.pdf
4. Ravindran TKS, Teerawattananon Y, Tannenbaum C et al. Making pharmaceutical research and regulation work for women. BMJ 2020;371:m3808.
5. Banzi R, Gerardi C. 5. L’attenzione al genere nello sviluppo dei farmaci: la ricerca clinica. In: Garattini S, Banzi R (eds). Una medicina che penalizza le donne. Milano, San Paolo Edizioni, 2022.
6. Ministero della Salute. Piano per l’applicazione e la diffusione della Medicina di Genere (in attuazione dell’articolo 3, comma 1, Legge 3/2018). Roma, Ministero della salute, 2019. Disponibile all’indirizzo: https://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2860_allegato-2.pdf
7. Heidari S, Babor TF, De Castro P et al. Sex and Gender Equity in Research: rationale for the SAGER guidelines and recommended use. Res Integr Peer Rev 2016;1:2.
8. Linee di indirizzo per l’applicazione della Medicina di Genere nella ricerca e negli studi preclinici e clinici - Parte 1 17/1/2023. Roma, Istituto Superiore di Sanità, 2023. Disponibile all’indirizzo: https://www.iss.it/documents/20126/6744468/Linee+di+indirizzo+per+l’applicazione+della+Medicina+di+Genere+nella+ricerca+e+negli+studi+preclinici+e+clinici+Parte+1.pdf/
9. Regulation (EU) no. 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. Bruxelles, EU, 2014. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex%3A32014R0536
10. ICH. Gender considerations in the conduct of clinical trials (EMEA/CHMP/3916/2005) January 2005. Londra, EMEA, 2005. Disponibile all’indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-gender-considerations-conduct-clinical-trials-step-5_en.pdf
11. Osservatorio Medicina di Genere. Glossario di Medicina di Genere. Roma, Istituto Superiore di Sanità, 2022. Disponibile all’indirizzo: https://www.iss.it/documents/20126/6744472/Glossario+di+Medicina+di+Genere.pdf
12. Shapiro JR, Klein SL, Morgan R. Stop ‘controlling’ for sex and gender in global health research. BMJ Global Health 2021;6(4):e005714.
13. Buch T, Moos K, Ferreira FM et al. Benefits of a factorial design focusing on inclusion of female and male animals in one experiment. J Mol Med Berl 2019;97(6):871-77.
14. Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza #nextgenerationitalia. Roma, ItaliaDomani, 2021. Disponibile all’indirizzo: https://www.italiadomani.gov.it/it/strumenti/documenti/archivio-documenti/piano-nazionale-di-ripresa-e-resilienza.html
15. Decisione di esecuzione della Commissione del 4.11.2022 “Programma Nazionale Equità nella Salute 2021-2027”. Bruxelles, EU, 4.11.2022. Disponibile all’indirizzo: https://www.salute.gov.it/portale/rapportiInternazionali/dettaglioContenutiRapportiInternazionali.jsp
16. Progetto “Pragmatic trials on minimally invasive diagnostics” (HORIZON-MISS-2023-CANCER-01-03). Disponibile all’indirizzo: https://ec.europa.eu/info/funding-tenders/opportunities/portal/screen/opportunities/topic-details/horizon-miss-2023-cancer-01-03
17. Sá C, Cowley S, Martinez M et al. Gender gaps in research productivity and recognition among elite scientists in the U.S., Canada, and South Africa. PLoS One 2020;15(10):e0240903.
18. European Commission. Horizon Europe Guidance on Gender Equality Plans (GEPs). Brussels, EU, 2021. Disponibile all’indirizzo: https://op.europa.eu/en/publication-detail/-/publication/ffcb06c3-200a-11ec-bd8e-01aa75ed71a1/language-en/format-PDF/source-232129669
19. Piano integrato di attività e organizzazione. Disponibile all’indirizzo: https://piao.dfp.gov.it