Alcune considerazioni sull’uso della defined daily dose in farmacoepidemiologia

La defined daily dose (DDD) – o dose definita giornaliera – è un’unità di misura standard del consumo dei farmaci il cui utilizzo è promosso a livello internazionale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).¹ Il Centro collaborativo dell’OMS, che si trova a Oslo, è responsabile di stabilire il valore di ciascuna DDD associata ai principi attivi identificati dal sistema di classificazione anatomico terapeutico chimico (ATC) e aggiornare l’intero indice ATC/DDD con cadenza annuale. Il criterio generale con cui il valore di una DDD viene stabilito si basa sull’identificazione della dose media giornaliera teoricamente utilizzata nel trattamento di mantenimento di un adulto per l’indicazione principale del principio attivo d’interesse.¹ La DDD, quindi, rappresenta un valore teorico standard pensato per permettere di misurare il consumo dei farmaci all’interno di una popolazione approssimandolo al numero di dosi giornaliere consumate. Il valore di una DDD generalmente corrisponde a una quantità di principio attivo (per esempio, atorvastatina: ATC: C10AA05; DDD: 20mg), sebbene in alcuni casi possa corrispondere a un certo numero di unità di somministrazione (per esempio, ramipril/idroclorotiazide: ATC: C09BA05; DDD: 1 compressa) o a una quantità definita di prodotto farmaceutico (Fisostigmina: ATC: S01EB05; DDD: 0,4 ml di collirio).² Tuttavia, la DDD di un farmaco non coincide pressoché mai esattamente alla dose giornaliera mediamente consumata all’interno di una popolazione né tantomeno corrisponde necessariamente alla dose giornaliera realmente prescritta o raccomandata per il singolo paziente nella pratica clinica.¹ Pertanto, è importante conoscere i limiti associati alle possibili applicazioni di questo strumento, al fine di utilizzarlo e interpretarlo in maniera corretta. Di seguito riportiamo alcune riflessioni al riguardo.

Monitoraggio del consumo di farmaci a livello di popolazione

L’uso della DDD trova la sua applicazione primaria nell’analisi di trend temporali di consumo dei medicinali a livello di popolazione (per esempio, numero di DDD per 100.000 abitanti/anno). L’uso delle DDD, inoltre, facilita il confronto tra popolazioni differenti, in particolare a livello internazionale, dato che il sistema di classificazione ATC/DDD è uno standard riconosciuto e largamente utilizzato a livello globale,¹ sebbene ci siano ancora molti Paesi in cui questo standard non è ancora adottato a livello nazionale. 
Quando il sistema di classificazione ATC/DDD è utilizzato per misurare il consumo di farmaci a livello di popolazione, è importante considerare che l’approssimazione del numero di dosi giornaliere realmente consumate ottenuto attraverso l’uso della DDD può variare a seconda del periodo temporale e/o della popolazione oggetto di studio (cioè la DDD ha un valore fisso, mentre la dose giornaliera reale mediamente utilizzata può variare da una popolazione a un’altra e/o da un periodo di tempo a un altro). Pertanto, i risultati ottenuti devono essere necessariamente interpretati alla luce sia delle possibili differenze tra popolazioni e/o nel tempo nella distribuzione di quei fattori che potrebbero influenzare la dose giornaliera reale mediamente utilizzata nei campioni oggetto di studio – come sesso, genere, età, indicazioni d’uso, raccomandazioni d’uso – sia del valore e dell’unità di misura della DDD attribuita al farmaco d’interesse (per esempio, per farmaci la cui posologia richiede l’assunzione di un’unica compressa al giorno indipendentemente dalla quantità di principio attivo, restando il numero di utilizzatori e la durata media del trattamento costante, se la quantità giornaliera reale di principio mediamente prescritta in una popolazione aumenta da un anno a quello successivo, il numero di DDD misurate nella popolazione rimarrà invariato nel caso in cui la DDD corrisponda a 1 compressa, come per l’associazione antiipertensiva ramipril/idroclorotiazide; diversamente, risulterà aumentato nel caso in cui la DDD corrisponda a una quantità fissa di principio attivo, come nel caso dell’ipolipemizzante atorvastatina la cui DDD è 20 mg).^3,4 Inoltre, quando possibile, è importante affiancare altri indicatori di farmacoutilizzazione (per esempio, confezioni prescritte/erogate, incidenza e prevalenza d’uso)⁵ che possono aiutare l’interpretazione dei risultati ottenuti.
Un’altra limitazione importante dell’uso delle DDD nel monitoraggio del consumo di farmaci a livello di popolazione riguarda il confronto tra 2 o più farmaci diversi. In generale, utilizzare le DDD per confrontare i consumi di farmaci diversi necessita sempre molta cautela. Infatti, le stime ottenute attraverso l’uso delle DDD introducono un errore sistematico di misurazione delle dosi giornaliere realmente consumate che è verosimilmente differenziale per ciascun farmaco d’interesse, non solo in termini di entità, ma anche in termini di direzione dell’errore (per esempio, sovrastima delle dosi giornaliere realmente consumate di farmaco A versus sottostima del consumo del farmaco B). Ciò può risultare vero anche per i confronti dei consumi di farmaci appartenenti alla stessa classe farmacoterapeutica e/o chimica.⁶

Misura della durata dell’esposizione ai farmaci a livello individuale

La DDD è stata spesso utilizzata per misurare anche la durata dell’esposizione ai farmaci a livello individuale, sia in studi di farmacoutilizzazione (per esempio, studio dell’aderenza e persistenza al trattamento) sia più in generale in studi di farmacoepidemiologia (come definizione dei periodi di esposizione al trattamento durante il follow-up). In questo caso, il numero di DDD corrispondente a una singola prescrizione/dispensazione di un farmaco d’interesse viene utilizzato come approssimazione del numero reale di giorni di esposizione/trattamento. Tuttavia, in caso di farmaci con un’ampia variabilità di dosaggio interindividuale, l’utilizzo della DDD per questi scopi può introdurre errori di misurazione significativi rispetto alla durata reale del trattamento. Per esempio, in un paziente con un record di dispensazione di una confezione di “Atorvastatina 10 mg 30 compresse”, la durata dell’esposizione calcolata sulla base della DDD, pari a 20mg,² risulterebbe di 15 giorni, mentre in un altro paziente con un record di “atorvastatina 80 mg 30 compresse” risulterebbe di 120 giorni. Dato che le statine sono sempre assunte per via orale attraverso una singola somministrazione giornaliera, indipendentemente dal dosaggio della specifica formulazione, appare più ragionevole assumere che i pazienti possano essere stati esposti entrambi per 30 giorni. Per questo motivo, per studiare l’aderenza o la persistenza a un farmaco sarebbe raccomandabile, ove possibile, evitare l’utilizzo aprioristico delle DDD e scegliere, invece, una strategia diversa per ogni prodotto medicinale, corrispondente alle sue caratteristiche specifiche o alla specifica indicazione studiata. Nel progetto PReValE (Programma Regionale di Valutazione degli Esiti degli interventi sanitari del Dipartimento di Epidemiologia del Servizio Sanitario Regionale della Regione Lazio), per esempio, un panel di cardiologi ha definito fattori di correzione delle DDD attribuite dall’OMS ai farmaci beta-bloccanti per ottenere una stima più accurata dei giorni di terapia corrispondenti alle confezioni dispensate per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico acuto. Se, però, si sceglie di utilizzare le DDD, è fondamentale che, nell’interpretazione dei risultati ottenuti, si tenga in considerazione il possibile errore di misurazione della reale durata dell’esposizione al trattamento introdotto dall’uso della DDD. Per esempio, le differenze osservate nei diversi strati della stessa popolazione di studio (uomini/donne, bambini/adulti/anziani eccetera) potrebbero essere dovute a un errore di misurazione differenziale della durata reale del trattamento nei diversi strati della popolazione piuttosto che a differenze reali di aderenza e/o persistenza al trattamento.⁵ Nello specifico, la dose giornaliera realmente prescritta nelle donne del farmaco X, per esempio 20 mg, potrebbe essere minore rispetto a quella prescritta negli uomini, per esempio 40 mg, per cui l’utilizzo di una DDD ipotetica  corrispondente a una quantità fissa di principio attivo, per esempio 30 mg, causerebbe una sottostima della durata effettiva del trattamento nelle donne e una sovrastima negli uomini, con la possibilità di distorcere di conseguenza anche i risultati relativi all’aderenza e alla persistenza al trattamento.^5-7 

Riproducibilità e comparabilità degli studi

L’OMS raccomanda che il sistema ATC/DDD venga implementato possibilmente a livello nazionale da un unico centro di riferimento al fine di ridurre le possibilità di disallineamento dell’interpretazione e applicazione delle linee guida sia all’interno della stessa nazione sia tra diverse nazioni.1 L’implementazione dell’indice ATC/DDD rispetto al dizionario delle confezioni di prodotti medicinali di riferimento si basa sulla corretta attribuzione del codice ATC e del numero di DDD per ciascuna confezione. Quando adeguatamente implementato a livello centrale e reso accessibile, il sistema di classificazione ATC/DDD costituisce uno strumento estremamente potente e prontamente disponibile per facilitare la generazione di statistiche in formato standard sull’utilizzo dei farmaci nella popolazione. 
Tuttavia, bisogna tenere presente che il sistema ATC/DDD non copre tutti farmaci utilizzati in terapia a livello globale. Inoltre, non tutti i principi attivi identificati da un codice ATC hanno una DDD corrispondente.
Per questo motivo, in alcuni casi si può optare per l’utilizzo di codici ATC e/o DDD non standard, come accade in Italia per la stesura del Rapporto OsMed.5 La condizione necessaria per assicurare la riproducibilità e comparabilità degli studi basati sul sistema ATC/DDD è la condivisione da parte di chi conduce lo studio della lista di confezioni di prodotti medicinali utilizzata per l’analisi, con i corrispondenti codici ATC, DDD e numero di DDD per confezione. Nel caso in cui questo non sia possibile, sarebbe opportuno fornire le informazioni minime riguardanti la sua implementazione, come la versione dell’indice ATC/DDD di riferimento e l’eventuale utilizzo di codici ATC e DDD non standard.

Il gruppo di lavoro intersocietario Associazione Italiana di Epidemiologia-Società Italiana di Farmacologia

L’attribuzione delle DDD e l’inserimento nell’indice ATC/DDD di un nuovo principio attivo avviene solo se formalmente richiesta e approvata dall’International Working Group of Drug Statistics and Methodology.⁸ Dal 2021, un gruppo di lavoro intersocietario Associazione Italiana di Epidemiologia-Società Italiana di Farmacologia (GdL AIE-SIF) sta collaborando per contribuire all’attribuzione delle DDD ancora mancanti all’interno dell’indice ATC/DDD con il fine ultimo di migliorare l’utilizzabilità del sistema ATC/DDD e la comparabilità e riproducibilità degli studi che utilizzano questo standard. Nell’agosto 2023, il primo documento del GdL AIE-SIF riguardante l’attribuzione della DDD a 68 principi attivi del gruppo ATC L01 (antineoplastici) è stato condiviso e ampiamente discusso con l’International Working Group of Drug Statistics and Methodology dell’OMS che entro la fine del 2025 stabilirà se, e in che misura, considerare il lavoro del GdL AIE-SIF ai fini dell’inserimento nell’indice ATC/DDD ufficiale.⁹

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografia

1. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo, WHO, 2025. Disponibile all’indirizzo: https://atcddd.fhi.no/atc_ddd_index_and_guidelines/guidelines/
2. Norwegian Institute of Public Health. ATC/DDD Index 2025. Disponibile all’indirizzo: https://atcddd.fhi.no/atc_ddd_index/
3. Abrantes C, Tonin FS, Reis-Pardal J et al. Implications of a defined daily dose fixed database for drug utilization research studies: The case of statins in Portugal. Br J Clin Pharmacol 2021;87(9):3542-49. doi: 10.1111/bcp.14770
4. Sabo A, Tomic Z, Silinovic N et al. Consumption of serum lipid-reducing drugs in Serbia compared with Scandinavian countries: a population-based study, 2004-2008. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20(1):45-49. doi: 10.1002/pds.2045
5. Agenzia Italiana del Farmaco. L’uso dei farmaci in Italia - Rapporto OsMed 2023. Disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/-/l-uso-dei-farmaci-in-italia-rapporto-osmed-2023
6. Grimmsmann T, Himmel W. Discrepancies between prescribed and defined daily doses: a matter of patients or drug classes? Eur J Clin Pharmacol 2011;67(8):847-54. doi: 10.1007/s00228-011-1014-7
7. Ihle P, Krueger K, Schubert I et al. Comparison of Different Strategies to Measure Medication Adherence via Claims Data in Patients with Chronic Heart Failure. Clin Pharmacol Ther 2019;106(1):211-18. doi: 10.1002/cpt.1378
8. Norwegian Institute of Public Health. WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology. Disponibile all’indirizzo: https://atcddd.fhi.no/atc_ddd_methodology/who_international_working_group/
9. Roberto G. Il contributo all’OMS di un gruppo di lavoro intersocietario di farmacoepidemiologia tra AIE e Società Italiana di Farmacologia sull’attribuzione della Defined Daily Dose (DDD) ai farmaci antineoplastici. Presentazione orale. XLVIII Convegno AIE, Riccione 16-19 aprile 2023.