A proposito del dibattito sulla randomizzazione

Approda su Epidemiologia&Prevenzione, grazie alla lettera di Giuseppe Masera sopra riportata, il dibattito sull’eticità della randomizzazione sollevato dal Comitato etico della Fondazione Umberto Veronesi. Con una nota¹ il Comitato ha esternato alcune considerazioni sostenendo che la randomizzazione spesso non è etica, perché nega a una parte dei pazienti la possibilità di accedere a farmaci e interventi molto spesso più efficaci del trattamento convenzionale. Propone dunque di alzare il limite dei test statistici per rifiutare l’ipotesi nulla al 10% e di applicare stopping rules, cioè regole per interrompere gli studi precocemente sulla base dei risultati preliminari, più tempestive e più sensibili. Le perplessità del Comitato sono indirizzate alla randomizzazione, ma a nostro avviso andrebbero rivolte a ben altre debolezze degli studi proposti ai comitati etici. Tali studi a volte sembrano non far riferimento alle regole che dovrebbero orientare la ricerca clinica e che si riassumono nel vecchio assioma «Ask important questions, answer them reliably».² L’intervento è stato ripreso dai media³ con grande clamore, ma ha sollevato forti reazioni da parte della comunità scientifica.⁴
Crediamo sia importante riflettere ancora, dopo il dibattito sulla teoria dei falsi positivi in epidemiologia ambientale,^5-8 su quando e perché uno studio possa avere più o meno possibilità di non osservare un effetto che c’è o viceversa, ma in un contesto differente che obbliga ad assumere un punto di vista quasi opposto.

L'incertezza giustifica la randomizzazione

La randomizzazione trova la sua giustificazione nell’incertezza clinica. Di fronte all’incertezza, l’unica soluzione eticamente e scientificamente valida è la sperimentazione e il miglior disegno sperimentale di cui disponiamo al momento è la randomizzazione: attraverso di essa il caso distribuirà in due gruppi a confronto il trattamento sperimentale e quello correntemente praticato. Sempre il caso distribuirà nei due gruppi anche i fattori prognostici noti o non noti. Il confronto dell’effetto clinico dei due trattamenti alla fine consentirà di verificare se il trattamento sperimentale sia superiore a quello standard. Grazie alla conoscenza delle leggi statistiche possiamo determinare anche l’incertezza sulle stime di efficacia prodotte.
Ogniqualvolta è possibile disegnare e condurre uno studio randomizzato per risolvere una vera incertezza, altre soluzioni sono illecite dal punto di vista etico, oltre che improprie dal punto di vista scientifico. Infatti, somministrare un nuovo trattamento potenzialmente efficace al di fuori di un contesto sperimentale significa esporre il paziente al rischio di una sua tossicità sconosciuta; d’altra parte, negarglielo tout court significa privarlo della possibilità di goderne il possibile effetto benefico.  

Le ipotesi fittizie delegittimano la randomizzazione

Ma per legittimare la sperimentazione l’incertezza clinica deve essere autentica; la sperimentazione, cioè, deve mirare a rispondere a un bisogno reale e ancora non risolto del paziente.
Ciò che rende comprensibili, anche se non condivisibili, le perplessità del Comitato etico della Fondazione Veronesi è che questo prerequisito essenziale della sperimentazione clinica non sempre è rispettato.
Per esempio, la ricerca di una soluzione a una domanda che ha già avuto risposta certa – ovvero un’ipotesi futile – non giustifica la randomizzazione. Il razionale che muove una ricerca clinica dovrebbe definire accuratamente l’area dell’incertezza. In caso contrario, la randomizzazione esporrà una parte dei pazienti a un trattamento che già si sa inferiore a quello cui viene posto a confronto.
Allo stesso modo, non risponde a un bisogno dei pazienti la ricerca clinica che non intende verificare se il nuovo trattamento sia migliore degli altri esistenti, ma semplicemente si contenta di dimostrare che non è inferiore a questi o addirittura migliore solo rispetto a un finto trattamento, sia esso un placebo o una strategia obsoleta. Questo tipo di ricerca in genere è funzionale a interessi commerciali. In un mercato fatto di prodotti per tanti versi indistinguibili fra loro sarà il marketing a fare la differenza. E l’investimento nel marketing è meno oneroso e più remunerativo di quello in ricerca.
Questo scenario rende, sì, inaccettabile la randomizzazione: ma è la domanda surrettizia che cerca risposte altre rispetto all’interesse del paziente che appunto è inaccettabile, non la randomizzazione.
Secondo un rapporto di Prescrire,⁹ nell’ultimo decennio poco più dell’1% degli oltre mille farmaci immessi in commercio garantiva un vantaggio reale. Siamo ben lontani dalla situazione in cui secondo il Comitato della Fondazione Veronesi «spesso sembra lampante che la nuova cura risulterà migliore», e tuttavia – sottintende il Comitato – sarà negata ai pazienti che la randomizzazione assegna al trattamento standard. Più verosimile, invece, è che a questi pazienti la randomizzazione abbia risparmiato gli effetti della tossicità che non consente la commercializzazione di buona parte dei farmaci sperimentati.

Anche una verifica inaffidabile dell'ipotesi delegittima la randomizazione

C’è un altro scenario che mina la tenuta etica della randomizzazione. In questo caso è la risposta evasiva o inaffidabile a occupare la scena. Ancorché autentica e volta all’interesse del paziente, la domanda, cui la sperimentazione cerca una soluzione, deve trovare una risposta affidabile e certa. E questa può esser perseguita solo attraverso una rigorosa metodologia scientifica.
La ricerca che non si dota di una dimensione del campione capace di distinguere l’effetto del trattamento sperimentale da quello del caso non offre al paziente una risposta utile e certa. Né la offre il tentativo maldestro di eludere il problema, concedendo artificiosamente allo studio un maggior rischio di individuare un beneficio che invece non c’è. Non offre una risposta utile neppure la ricerca che presume di dimostrare un vantaggio misurando solo surrogati di ciò che davvero conta per il paziente, che non è la glicemia che diminuisce e neppure il tumore che si riduce, bensì una vita migliore e possibilmente più lunga. E così, pure, non rendono un buon servizio al paziente il risultato non pubblicato, il rapporto reticente, i dati resi inaccessibili per ulteriori analisi da parte della comunità scientifica o delle autorità regolatorie.
Infine, non rendono un buon servizio al paziente le interruzioni precoci dei trial, giustificate per lo più con la ragione che, a un’analisi in corso d’opera, la bilancia sembra già decisamente pendere dalla parte di una maggior efficacia del trattamento sperimentale. Contrariamente a quanto sostenuto nel documento del Comitato etico della Fondazione Veronesi, che le invoca come soluzione, queste interruzioni precoci ci portano a prendere una decisione sulla base della sopravvivenza libera da malattia nei primi mesi di follow-up, rinunciando definitivamente a conoscere l’effetto sulla mortalità!¹⁰
Nell’ottica di una scienza che sia non neutrale ma imparziale,¹¹ in tutti questi casi l’attenzione degli operatori di sanità pubblica, per tutelare gli interessi dei pazienti e della comunità, dovrà essere rivolta a ridurre al minimo la probabilità che gli studi diano tanto risultati falsi positivi quanto falsi negativi. Il contesto in cui si opera, però, non è neutrale, ma soggetto a forti pressioni a favore di qualsiasi innovazione tecnologica a prescindere dal suo reale valore.

Necessità di una Governance

Per arginare l’uso scorretto della ricerca clinica, sentiamo sempre più la necessità di un governo del sistema, come Alessandro Liberati chiedeva nel suo intervento pubblicato su Lancet nel 2011.¹² Ciò che accade, invece, è che per legge si delega l’identificazione degli obiettivi nella ricerca sull’innovazione tecnologica totalmente alle industrie produttrici dell’innovazione stessa. Ai ricercatori si chiede solo di produrre ricerca di base, senza però offrir loro risorse e chiedendo sempre più esplicitamente di cercare finanziamenti dai produttori stessi. La ricerca sull’innovazione tecnologica con finanziamento pubblico può agire solo con studi tardivi, quando il farmaco o il dispositivo sono già in commercio, o con costosi trial di fase IV, che nessun privato vuole sponsorizzare e che non superano le selezioni di alcun bando pubblico di finanziamento per la loro scarsa originalità. Perdiamo così anche l’ultimo baluardo per arginare il marketing con la costruzione di qualche prova scientifica. In questo quadro, la collettività non solo abdica a governare il sistema, ma dà una chiara indicazione anche su chi lo debba governare.

Bibligrafia

1. Comitato etico della Fondazione Umberto Veronesi. Orientamenti sull’utilizzo della randomizzazione nella sperimentazione clinica. Disponibile all’indirizzo: www.fondazioneveronesi.it/files/4513/8937/0147/Parere_Comitato_Etico_RANDOMIZZAZIONE_defdef.pdf
2. Yusuf S, Collins R, Peto R. Why do we need some large, simple randomized trials? Stat Med 1984;3(4):409-22.
3. De Bac M. Immorali i test di nuovi farmaci su malati scelti a caso. Il Corriere della Sera, 10.01.2014.
4. Si vedano gli interventi di Bertelè V, Traversa G, Associazione Alessandro Liberati – Network Italiano Cochrane, Floriani I, Torri V, Mosconi P, Valsecchi MG, Masera G. sull’argomento “La casualità come garanzia, e non come torto, per il paziente” Ric&Pra 2014;30(1):12-25.
5. Jager LR, Leek JT. An estimate of the science-wise false discovery rate and application to the top medical literature. Biostatistics 2014;15(1):1-12.
6. Ioannidis JP. Why most published research findings are false. PLoS Medicine 2005;2(8):e124.
7. Boffetta P, McLaughlin JK, La Vecchia C, Tarone RE, Lipworth L, Blot WJ. False-positive results in cancer epidemiology: a plea for epistemological modesty. J Natl Cancer Inst 2008;100(14): 988-95.
8. Demetriou CA, Straif K, Vineis P. From testing to estimation: the problem of false positives in the context of carcinogen evaluation in the IARC monographs. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(8):1272-81.
9. The 2012 Prescrire Awards: a yearly round-up from the editors of independent Freanch journal Prescrire. Disponibile all’indirizzo: http://english.prescrire.org/en/115/447/48383/2591/2588/SubReportDetails.aspx
10. Trotta F, Apolone G, Garattini S, Tafuri G. Stopping a trial early in oncology: for patients or for industry? Ann Oncol 2008;19(7):1347-53.
11. Per usare le parole di Rodolfo Saracci, Epidemiologia, «liaisons dangereuses» e sanità pubblica. Epidemiol Prev 2014;38(2):133-7.
12. Liberati A. Need to realign patient-oriented and commercial and academic research. Lancet 2011;378(9805):1777-8.