Effetti degli insetticidi sulla concentrazione spermatica: una nuova revisione sistematica auspica maggiore prevenzione

Nella seconda metà del ventesimo secolo, le crescenti preoccupazioni per la persistenza e il bioaccumulo degli insetticidi organoclorurati hanno portato all’adozione di composti meno persistenti, tra cui gli insetticidi a base di organofosfati (OF) e N-metilcarbammati (NMC): questi sono caratterizzati come inibitori della colinesterasi a causa del loro comune meccanismo principale di tossicità: l’inibizione degli enzimi colinesterasi che idrolizzano o degradano importanti neurotrasmettitori, tra cui l’acetilcolina. Per questo motivo, l’attività della colinesterasi è considerato un biomarcatore dell’esposizione a insetticidi OF e NMC e dell’effetto di questi ultimi nell’uomo. 
Capire in che modo gli insetticidi OF e NMC influenzino la concentrazione spermatica è fondamentale, dato che l’esistenza di rischi riproduttivi è estensivamente documentata e le esposizioni sono ubiquitarie. Precedenti analisi qualitative, infatti, hanno evidenziato una deleteria associazione tra l’esposizione ambientale e occupazionale a pesticidi, compresi i composti OF e NMC, e la concentrazione spermatica; tuttavia, sono ancora rare le metanalisi sull’argomento. Alla luce di queste considerazioni, l’obiettivo della nostra revisione sistematica¹ è stato di valutare la solidità qualitativa e quantitativa dell’evidenza epidemiologica disponibile sull’esposizione degli adulti a due classi di insetticidi attualmente utilizzati – OF e NMC – e la concentrazione di spermatozoi, attraverso metodi di revisione sistematica e di metanalisi robusti e riproducibili. Lo studio è frutto della collaborazione tra Istituto Ramazzini, George Mason University, Northeastern University, George Washington University. 

Cosa si sapeva già

Le evidenze riguardanti gli impatti negativi dell’uso di insetticidi sulla concentrazione spermatica sono aumentate negli ultimi decenni: studi condotti su un’ampia gamma di popolazioni hanno riscontrato, nel corso del secolo, una diminuzione significativa della concentrazione media degli spermatozoi e, dato il livello di uso/contaminazione attuale, la prospettiva di un ulteriore declino minaccia gli indicatori di fecondità maschile e della popolazione generale. 
L’oligospermia (bassa concentrazione di spermatozoi), da sola o insieme ad altri parametri anomali, è comunemente usata per diagnosticare l’infertilità maschile idiopatica. L’oligospermia è diagnosticata tramite analisi del seme utilizzando il limite inferiore di riferimento dell’Organizzazione Mondiale della Sanità di <16 milioni di spermatozoi/mL di seme, soglia che nel 2021 rappresentava il quinto percentile della concentrazione spermatica nella popolazione maschile fertile. Una bassa concentrazione di spermatozoi è anche associata a indicatori generici di ridotta salute, tra cui un’elevata incidenza di cancro, comorbidità croniche e mortalità generica.
Le cause della ridotta concentrazione spermatica non sono completamente note, ma tra i fattori di rischio più importanti vi sono l’età, fattori legati all’alimentazione e allo stile di vita, l’esposizione ambientale a sostanze tossiche per la riproduzione, in particolare a chimici interferenti endocrini. Le sostanze tossiche per la riproduzione sono ormai onnipresenti nell’ambiente e di solito passano inosservate, fino a quando non si palesano effetti indesiderati. I pesticidi sono un esempio lampante di questa dinamica, dal momento che alcuni hanno effetti noti di interferenza endocrina e riproduttivi, ma continuano a essere prodotti e utilizzati su larga scala, dando luogo a esposizioni professionali e ambientali. Sebbene lo scopo dell’applicazione dei pesticidi sia quello di eliminare i parassiti, i pesticidi possono anche indurre tossicità acuta e cronica in specie non bersaglio, compresi i danni riproduttivi osservati nell’uomo.

Una nuova revisione sistematica

La revisione sistematica è stata compiuta su tre banche dati scientifiche (PubMed, Scopus e World of Science), due banche dati governative statunitensi (NIOSHTIC-2 e Science.gov) e cinque siti web di organizzazioni non governative, selezionando studi epidemiologici primari pubblicati in qualsiasi lingua fino all’11 agosto 2022. Il rischio di bias e la solidità dell’evidenza sono stati valutati secondo la metodologia per le revisioni sistematiche Navigation Guide. 
Sono risultati eleggibili 20 studi, che hanno portato a includere nell’analisi 21 popolazioni di studio, 42 misure dell’effetto e 1.774 uomini adulti; la differenza tra medie pooled (standardizzata e aggiustata per il bias) della concentrazione spermatica tra uomini adulti più o meno esposti a insetticidi OF e NMC è risultata di -0,30 (IC95% -0,49;-0,10; Satterthwaite-adjusted p-value <0,01). Le analisi di sensibilità e dei sottogruppi hanno esplorato l’eterogeneità statistica e convalidato la robustezza dei risultati. Anche dopo gli aggiustamenti per diversi fattori, la stima dell’effetto pooled è rimasta negativa in tutte le metanalisi. Il corpus di studi è stato giudicato di qualità moderata, con evidenze sufficienti di un’associazione tra una maggiore esposizione degli adulti a insetticidi OF e NMC e una minore concentrazione spermatica.
I risultati delle analisi per classi di insetticidi suggeriscono che gli OF potrebbero rappresentare un rischio maggiore rispetto a quelli NMC per la concentrazione spermatica; anche se questo dato potrebbe essere una conseguenza della peculiare natura irreversibile dell’inibizione della colinesterasi data dagli OF, il numero limitato di studi sugli insetticidi NMC impedisce di trarre conclusioni certe sul fatto che gli NMC siano effettivamente più sicure degli OF. Come previsto, le esposizioni professionali hanno dimostrato un’associazione con la riduzione della concentrazione spermatica più forte rispetto alle esposizioni ambientali. Probabilmente, questo risultato rappresenta un effetto della relazione dose-risposta, dato che i lavoratori esposti in ambito professionale sono generalmente soggetti a esposizioni più elevate rispetto alla popolazione generale. 
È difficile indicare un meccanismo biologico che spieghi completamente le associazioni avverse osservate nella revisione, poiché le evidenze meccanicistiche e sperimentali indicano che esistono diversi modi in cui gli insetticidi OF e NMC possono influire sulla concentrazione spermatica. Molti insetticidi OF e NMC hanno dimostrato di interferire direttamente con i recettori degli ormoni (per esempio, androgeni, estrogeni) e danneggiano le cellule dei testicoli attraverso lo stress ossidativo e vie genotossiche. È anche fondamentale analizzare come gli insetticidi che inibiscono la colinesterasi possano influire indirettamente sulla spermatogenesi alterando i livelli di neurotrasmettitori, quali l’acetilcolina nel cervello, e interrompendo la produzione di gonadotropine che influenzano direttamente la produzione di spermatozoi. 
Questa indagine ha aggiunto un importante tassello a precedenti analisi qualitative che avevano raggiunto conclusioni analoghe: l’unica altra metanalisi esistente sull’esposizione ai pesticidi OF ha similmente riscontrato una concentrazione spermatica significativamente più bassa nelle persone maggiormente esposte; tuttavia, il numero di studi inclusi nell’analisi era limitato e gli insetticidi NMC non erano stati presi in considerazione. Questo lavoro espande quell’analisi includendo più studi, esplorando sia gli insetticidi OF sia quelli NMC e tenendo conto delle dipendenze gerarchiche e correlazionali nei dati epidemiologici. Costituisce quindi, ad oggi, la più completa revisione sistematica compiuta sull’argomento e si basa su una metodologia particolarmente solida, utilizzando per la prima volta metodi di metanalisi multilivello e multivariata per sintetizzare quantitativamente decenni di letteratura epidemiologica ed esplorare statisticamente le fonti di eterogeneità.

In conclusione

L’analisi dimostra l’esistenza di una relazione tra un’elevata esposizione a insetticidi OF e NMC e una minore concentrazione spermatica nella popolazione umana adulta. I risultati meccanicistici e sperimentali indicano che questa associazione potrebbe essere causale, ma la natura prevalentemente cross-sectional della letteratura epidemiologica al momento disponibile rende azzardato affermare con certezza la suddetta causalità. Anche se ulteriori studi di coorte sarebbero utili per colmare le lacune di dati, i risultati sono comunque sufficienti a sollevare preoccupazione, soprattutto alla luce della diminuzione osservata nella qualità del liquido seminale a livello epidemiologico. Sarebbe opportuno agire immediatamente attraverso adeguate politiche di salute pubblica e soluzioni ingegneristiche mirate a ridurre l’esposizione agli insetticidi OF e NMC e prevenire il perdurare dei rischi per la salute riproduttiva maschile. 

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografia

1. Ellis LB, Molina K, Robbins CR et al. Adult Organophosphate and Carbamate Insecticide Exposure and Sperm Concentration: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Epidemiological Evidence. Environ Health Perspect 2023;131(11):116001. doi: 10.1289/EHP12678