Nuova legislazione farmaceutica europea: una sfida per conciliare la tutela della salute pubblica e la competitività del mercato

Introduzione

Il primo tassello legislativo mirato all’armonizzazione delle politiche dell’Unione europea (UE) sui farmaci per uso umano risale a quasi 60 anni fa.¹ L’ultima importante revisione della legislazione farmaceutica ha avuto luogo nel 2004,^2,3 con una serie di provvedimenti normativi che regolamentano l’intero ciclo di vita dei medicinali: ricerca e sviluppo (R&S), autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) e vigilanza post-marketing. Questa legislazione generale è poi integrata da una legislazione specifica, per esempio, per i farmaci per le malattie rare⁴ e per i medicinali a uso pediatrico⁵. 
Alla fine del 2020, la Commissione europea ha adottato una strategia farmaceutica per l’Europa, che tenta di conciliare diversi obiettivi. Da un lato, garantire accesso equo a farmaci innovativi, rispondere a esigenze mediche insoddisfatte, per esempio, nel trattamento di tumori e malattie rare, e mitigare la resistenza antimicrobica (AMR); dall’altro, favorire sostenibilità, capacità innovativa e competitività dell’industria dell’UE, anche al fine di rispondere adeguatamente a eventuali emergenze sanitarie⁶.
Il raggiungimento di questi obiettivi richiede un’importante revisione legislativa iniziata, dopo varie consultazioni e valutazioni di impatto, nell’aprile 2023 con la pubblicazione di una proposta della Commissione europea.^7,8 I punti chiave di questa riforma sono:

• creare un mercato unico dei farmaci che garantisca a tutti i pazienti dell’UE un accesso tempestivo ed equo a farmaci sicuri, efficaci e a prezzi accessibili;
• offrire un panorama attraente e favorevole all’innovazione per la ricerca, lo sviluppo e la produzione di farmaci nell’UE;
• ridurre drasticamente l’onere amministrativo accelerando in maniera significativa le procedure;
• migliorare la disponibilità e garantire che i farmaci possano essere sempre forniti ai pazienti indipendentemente dal Paese dell’UE in cui vivono;
• affrontare la AMR e la presenza di farmaci nell’ambiente attraverso un approccio one health;
• rendere i farmaci più sostenibili dal punto di vista ambientale.

Ad aprile 2024, il Parlamento europeo ha pubblicato un disegno di legge partendo dalla proposta della Commissione, ma introducendo importanti variazioni.^9,10

Obiettivi

In questo articolo, si analizzano le principali novità contenute nella proposta di revisione dell’attuale legislazione farmaceutica dell’UE che si ritiene possano avere un impatto rilevante sull’accesso ai medicinali e sulla salute pubblica. L’obiettivo è di esaminare le aree di bisogno in cui si inseriscono i singoli provvedimenti proposti e analizzare il possibile impatto che tali cambiamenti potrebbero avere.

Risultati

Protezione normativa dei dati e incentivi all’innovazione

L’accesso ai medicinali nei diversi Paesi europei risulta estremamente disomogeneo, sia in termini di disponibilità di farmaci sia di tempistiche di accesso,^11-13 creando importanti iniquità sul territorio europeo. Il numero di Paesi UE in cui viene lanciata una nuova entità chimica è in costante diminuzione.¹⁴ Inoltre, per farmaci per i quali risulta obbligatoria la procedura centralizzata, come quelli oncologici, sono state segnalate differenze sostanziali nella disponibilità e nei tempi di accesso.^15,16 Tra i motivi alla base di questa disparità di accesso ci sono le condizioni economiche degli Stati membri dell’UE,¹⁷ in quanto i costi dei farmaci innovativi sono spesso alti, quindi inaccessibili per i cittadini dei Paesi dell’UE più poveri.^17,18 Persiste, inoltre, uno scarso interesse negli investimenti per lo sviluppo di trattamenti per bisogni medici insoddisfatti,^19,20 legato almeno in parte a un aumento progressivo dei costi e della complessità della ricerca e conseguente aumento del rischio commerciale in queste aree terapeutiche.²¹ Tutto ciò pone in discussione l’attuale sistema normativo che regola l’accesso ai medicinali e la ricerca farmaceutica, portando alla necessità di rivedere l’insieme di norme che mantiene l’equilibrio tra i bisogni dei pazienti e la competitività dell’industria.²²
La proposta di riforma della legislazione farmaceutica include una serie di azioni per affrontare questi problemi, tra cui modifiche ai complessi sistemi di protezione normativa dei dati depositati per richiedere l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco. La protezione normativa dei dati è uno degli elementi di tutela dei prodotti farmaceutici immessi sul mercato come illustrato in box 1. 

Nella proposta della Commissione si propone di ridurre il periodo minimo di protezione normativa dei dati nell’UE dagli 8 anni attuali a 6, durata più simile a quella di altri Paesi, quali Stati Uniti e Canada (tabella 1).

Parallelamente, viene introdotto un complesso sistema di incentivi finalizzati a prolungare questo periodo, qualora il titolare di AIC raggiunga obiettivi che possano favorire gli interessi della sanità pubblica. Questi prolungamenti sono da intendersi applicati al medicinale e non alle singole indicazioni, le cui autorizzazioni sono considerate appartenenti alla stessa AIC iniziale anche se avvenute in tempi successivi.
Insieme ad altre misure come l’armonizzazione e l’estensione dell’esenzione Bolar (box 2),^23-25 lo scopo della proposta della Commissione di abbassare il periodo minimo di protezione normativa dei dati sarebbe quello di favorire l’introduzione di farmaci equivalenti e biosimilari, incrementando l’accessibilità di questi farmaci ai pazienti a costi più contenuti.^26,27 Ciò porterebbe a una riduzione della spesa farmaceutica, in grado di favorire il reinvestimento di eventuali risparmi.^28,29

Come accennato, a fronte di una riduzione della durata standard del periodo di protezione normativa dei dati, la riforma della legislazione prevede un sistema di incentivi per prolungarlo in caso di raggiungimento di determinati obiettivi. La figura 1 riporta l’attuale assetto della durata del periodo di protezione normativa dei dati, la proposta di modifica della Commissione e la revisione del Parlamento.

Il Parlamento e le aziende farmaceutiche hanno espresso parere negativo rispetto alla proposta di modifica del periodo di protezione normativa dei dati, sostenendo che una maggiore ed equa accessibilità alle cure può essere raggiunta dai singoli Stati indipendentemente dalla durata di tale periodo. Il Parlamento sottolinea che l’onere di un accesso più equo dei medicinali deve essere spostato alla fase di negoziazione del prezzo con i sistemi sanitari nazionali. Le aziende sostengono che occorre agire sulla disomogeneità dei diversi assetti dei sistemi sanitari dei Paesi membri, per esempio, differenze nei bilanci sanitari, priorità e infrastrutture sanitarie, modelli per la determinazione dei prezzi e dei rimborsi^12,13,30 e, in certi casi, limitata capacità amministrativa nella stipula dei contratti soprattutto per i farmaci in esclusiva. 
Questa contrapposizione ha portato a includere nella proposta finale del Parlamento un abbassamento del periodo minimo della protezione normativa dei dati di soli 6 mesi (da 8 anni a 7 anni e mezzo) e l’introduzione dell’obbligo per i titolari di AIC di negoziare il prezzo di un nuovo medicinale su richiesta da parte degli Stati membri. 
Per ciò che riguarda il sistema di incentivi, nella proposta della Commissione sono previsti aumenti nella durata del periodo di protezione normativa dei dati da 6 mesi fino a un massimo di 4 anni, qualora l’azienda soddisfi uno o più dei seguenti obiettivi: commercializzazione in tutti gli Stati membri, nuova indicazione terapeutica, risposta a bisogni clinici non soddisfatti, conduzione di studi clinici comparativi (figura 1). Questa proposta avrebbe consentito un periodo di protezione normativa dei dati variabile da un minimo di 6 a un massimo di 10 anni.
Anche su questo il Parlamento ha apportato modifiche alla proposta pubblicata dalla Commissione. Restano invariati gli incentivi previsti nel caso di risposta a bisogni clinici non soddisfatti (esteso a un anno) e alla conduzione di studi comparativi, mentre decade quello relativo alla commercializzazione del farmaco in tutti gli Stati membri. Inoltre, viene introdotto un incentivo qualora la conduzione di una parte significativa di R&S venga fatta in UE (in parte in collaborazione con enti pubblici). Nella revisione del Parlamento, l’incentivo relativo alla registrazione di una nuova indicazione riguarderebbe la protezione di mercato, come avviene ad oggi, e non la protezione normativa dei dati, come proposto dalla Commissione. Secondo il disegno proposto dal Parlamento, il periodo di protezione dei dati, nonostante gli incentivi, non dovrebbe eccedere il periodo massimo di 8 anni e mezzo.

Modulazione esclusività di mercato per i farmaci orfani

Nel caso specifico dei farmaci orfani, il sistema di incentivi proposto dalla Commissione prevede azioni che agiscono sull’esclusività di mercato, cioè quel periodo – attualmente di 10 anni – successivo all’autorizzazione di un farmaco orfano durante il quale non possono essere immessi in commercio farmaci simili per la stessa indicazione, a meno che non si abbia il consenso del titolare dell’AIC del medicinale orfano originale oppure lo stesso non possa garantire adeguate forniture o sia dimostrata una superiorità clinica.⁴ 
Questo sistema di protezione, insieme ad altri elementi del regolamento per lo sviluppo di farmaci orfani⁴ e ai finanziamenti e politiche di rimborso degli Stati membri, ha contribuito all’aumento del numero di farmaci orfani autorizzati in Europa, accelerandone l’accesso.³¹ Tuttavia, circa il 95% delle malattie rare rimane senza un trattamento autorizzato³¹ a causa degli scarsi incentivi previsti per la ricerca di base in quest’area di particolare bisogno clinico³². Paradossalmente, le malattie rare orfane di trattamento sono più numerose oggi rispetto a 20 anni fa, a causa dell’identificazione di nuove patologie.³³ Questa mancanza di trattamenti è particolarmente evidente per le malattie più rare e per alcune aree terapeutiche rispetto ad altre, quali i tumori, le malattie metaboliche e del sistema nervoso.³⁴ 
La modulazione dell’esclusività di mercato proposta dalla Commissione è volta a premiare lo sviluppo di medicinali per il trattamento di malattie senza cura o che apportano eccezionali progressi nel trattamento. In questa proposta, l’esclusività ha una durata standard di 9 anni, che diventano 10 solo nel caso la nuova entità farmacologica soddisfi un importante bisogno medico insoddisfatto. Si riduce, invece, a 5 anni nel caso di farmaci orfani di uso consolidato (figura 2). Nel caso di commercializzazione in tutti gli Stati membri o di una nuova indicazione orfana, è prevista un’estensione fino a un massimo di 3 anni.  

Il Parlamento, pur in linea con la proposta della Commissione, ha introdotto alcune modifiche quali l’ulteriore estensione di un anno del periodo di esclusività concessa ai farmaci orfani per il trattamento di elevato bisogno medico insoddisfatto e l’accorciamento a 4 anni nel caso dei farmaci a uso consolidato. Rimane invariato l’incentivo per la registrazione di una o più nuove indicazioni orfane, mentre decade quello relativo alla commercializzazione del farmaco in tutti gli Stati membri. 

Un importante richiamo introdotto nella revisione del Parlamento riguarda la promozione della ricerca traslazionale nell’ambito delle malattie rare per promuovere la collaborazione degli Stati membri e la prioritizzazione nell’agenda di ricerca dell’UE. 

Lotta alla resistenza antimicrobica

L’AMR rappresenta una delle sfide globali più importanti che i sistemi sanitari ed economici sono tenuti ad affrontare nel nuovo millennio. È stato stimato che, nel 2019, le infezioni da microrganismi resistenti agli antibiotici sono state direttamente responsabili di 1,27 milioni di decessi a livello globale³⁵ e più di 38.000 morti e un milione di anni di vita persi a causa di morte prematura o di anni vissuti con disabilità a livello europeo³⁶. L’impatto economico della AMR a livello globale, così come in UE, è altrettanto significativo. La Banca mondiale stima costi sanitari aggiuntivi per 1.000 miliardi di dollari entro il 2050,³⁷ mentre l’UE prevede circa 1,1 miliardi di euro all’anno di costi sanitari aggiuntivi³⁸. Le azioni dell’UE nella lotta alla AMR hanno incluso maggiore sorveglianza, rafforzamento della legislazione, elaborazione di linee guida sull’uso appropriato degli antimicrobici e promozione di attività formative sostenendo un approccio one health, investimenti per lo sviluppo di antibiotici.³⁹ Tuttavia, si assiste ancora a una forte carenza di nuovi antibiotici e uno scarso investimento in ricerca e sviluppo clinico di questi medicinali.^40,41 
Il tasso di successo del passaggio di un antibiotico dalla fase preclinica all’approvazione regolatoria è stato stimato tra l’1,5% e il 3,5% e può richiedere tra i 10 e i 15 anni.⁴² L’incertezza nello sviluppo e il rischio finanziario legato alla commercializzazione di un nuovo antibiotico (bassi volumi di vendita, utilizzo come ultima linea, costi contenuti) portano a un alto tasso di abbandono di molti antibiotici promettenti in fase di R&S.^43-45 
Per contrastare questo problema, la proposta di riforma della Commissione agisce ancora sulla durata della protezione normativa dei dati introducendo i voucher di esclusiva trasferibile (transferable exclusivity voucher, TEV) (figura 3).

Il prolungamento del periodo minimo di protezione normativa dei dati dovrebbe potenzialmente spronare le aziende a investire nello sviluppo di nuovi antibiotici. Per poter ottenere un voucher, l’Agenzia Europea dei Medicinali deve riconoscere il nuovo antimicrobico come antibiotico prioritario, cioè in grado di apportare un notevole beneficio nel contesto della lotta alla resistenza antimicrobica. Occorre soddisfare almeno uno dei tre criteri: rappresentare una nuova classe di antimicrobici, avere un meccanismo d’azione innovativo, contenere un principio attivo non autorizzato in precedenza nell’UE che tratta un organismo multiresistente e un’infezione grave o pericolosa per la vita. Nella valutazione scientifica, l’Agenzia dovrà tenere conto dell’elenco dei patogeni prioritari dell’Organizzazione Mondiale della Sanità o di un elenco equivalente stabilito dall’UE. Nella proposta della Commissione, questi voucher portano a un aumento di un anno della durata del periodo minimo di protezione normativa dei dati, hanno un periodo di validità di 5 anni, ma sono garantiti soltanto se il titolare di AIC soddisfa richieste di fornitura, approvvigionamento o acquisto.
La revisione del Parlamento mantiene l’introduzione dei voucher, sostenuti anche dalle aziende, modulando però la durata dell’estensione da un minimo di 6 a un massimo di 12 mesi in base al grado di priorità dell’antibiotico (media, alta e critica) e abbassando il periodo di validità da 5 a 4 anni. Inoltre, questa protezione aggiuntiva può essere utilizzata per qualsiasi prodotto del portafoglio dell’azienda o addirittura trasferita (venduta), per una sola volta, a un altro titolare di AIC.
Inoltre, il Parlamento introduce il sistema dei milestone payment, un meccanismo di ricompensa finanziaria per il raggiungimento di determinati obiettivi di R&S, prima della commercializzazione, per esempio, il completamento della fase I di sperimentazione clinica. Questo rappresenta un sistema di condivisione del rischio finanziario tra aziende e UE al fine di sostenere lo sviluppo di un nuovo antibiotico. Anche in questo caso, l’assegnazione di tali ricompense è vincolata al rispetto di determinate condizioni. Tra queste, il vincolo dell’appalto congiunto, cioè acquisizioni e approvvigionamenti a cui partecipano più Stati membri o appalti transnazionali per aumentare la capacità negoziale e superare le difficoltà di accesso dei mercati più piccoli, e lo sviluppo di piani di stewardship con misure di mitigazione di rischio, monitoraggio e riguardo alla segnalazione della resistenza al medicinale.
È utile sottolineare che i sistemi dei voucher e dei milestone payment sono mutuamente esclusivi, cioè non sarà possibile ottenere entrambi.

Trasparenza sui finanziamenti pubblici utilizzati per lo sviluppo di medicinali

All’interno della proposta di riforma della Commissione si trovano importanti provvedimenti volti ad aumentare la trasparenza dei finanziamenti pubblici per lo sviluppo dei nuovi medicinali.
Il contributo dei finanziamenti pubblici è preponderante soprattutto nella ricerca di base, nella quale, grazie a questi fondi, università, centri di ricerca, enti pubblici e start-up hanno un ruolo importante di stimolo all’innovazione.^46,47 Il finanziamento pubblico interviene anche nelle fasi di ricerca traslazionale e, talvolta, nella conduzione di alcune sperimentazioni cliniche a supporto dell’approvazione.⁴⁷ Grazie a una collaborazione più frequente tra enti pubblici e privati, i confini tra le tipologie di finanziamento sono sempre più sfumati e il pubblico ha ora un ruolo molto più diretto nella fase di ricerca applicata della scoperta dei farmaci.⁴⁸
Un esempio recente di un importante contributo pubblico allo sviluppo di nuovi medicinali è quello dei vaccini anti-COVID-19, per i quali sono stati previsti supporti a livello di R&S, ricerca clinica e capacità di produzione.⁴⁹ Si stima che i contribuenti statunitensi siano stati i principali finanziatori della ricerca, dello sviluppo aziendale e degli investimenti produttivi iniziali per la maggior parte dei nuovi vaccini anti-COVID-19.⁵⁰ 
In base a quanto previsto dalla proposta della Commissione, i titolari di un’autorizzazione all’immissione in commercio saranno tenuti a pubblicare tempestivamente una relazione che elenchi tutti i sostegni finanziari diretti ricevuti da qualsiasi autorità pubblica o organismo finanziato con fondi pubblici a sostegno delle attività di R&S di un dato farmaco (box3).

Nella revisione del Parlamento si mantiene questo provvedimento, che viene anzi ampliato, inserendo l’obbligo di dichiarare anche i finanziamenti che possono derivare da fondi o organizzazioni non pubblici, senza scopo di lucro, indipendentemente dalla collocazione geografica.
Si tratta di un passo in avanti importante sul fronte della trasparenza nel mercato farmaceutico che recepisce la risoluzione per la trasparenza del mercato di farmaci, vaccini e prodotti medicinali, approvata e adottata nel 2019 dalla 72^a Assemblea Mondiale della Sanità.⁵¹ Con questa risoluzione, gli Stati vengono sollecitati ad aumentare la disponibilità di dati e informazioni sui prezzi dei farmaci, sui brevetti e sui costi sostenuti nella ricerca, nonché sui sussidi ricevuti. 
Incentivare una trasparenza del mercato farmaceutico potrebbe portare a risvolti favorevoli per i servizi sanitari nazionali dei Paesi europei nella negoziazione dei prezzi. Spesso, in questa fase, il prezzo elevato dei farmaci è giustificato dalle aziende come conseguenza degli importanti investimenti nella fase di ricerca, compresi i costi per le attività di R&S non andate a buon fine. 
Le stime del ritorno sull’investimento (considerando la popolazione target del prodotto), le politiche nazionali di determinazione dei prezzi e dei rimborsi e le aliquote fiscali sono ulteriori elementi che concorrono alla definizione dei prezzi.⁵² Una maggiore trasparenza sul sostegno pubblico allo sviluppo dei farmaci può rafforzare la posizione degli Stati e dei loro delegati nelle trattative con l’industria, contribuendo a esercitare una pressione al ribasso sui prezzi, quindi a migliorare l’accesso.

Discussione

Attraverso la bozza di riforma, la Commissione europea puntualizza numerose criticità del settore farmaceutico sollevate negli ultimi anni. L’opposizione di Parlamento e aziende alla riduzione della durata della protezione normativa dei dati rischia di rappresentare un ostacolo verso un ingresso più rapido di farmaci generici e biosimilari nell’interesse dei pazienti e della sanità pubblica. Uno degli elementi cardine della proposta è l’introduzione di un sistema a incentivi che prolunga la protezione normativa dei dati in caso di condizioni che favoriscano l’accesso ai farmaci, l’investimento su aree con bisogni clinici inevasi oppure la produzione di prove di efficacia più rilevanti. L’approccio appare interessante, ma all’atto pratico questi incentivi appaiono irrisori rispetto ai rischi (reali o ipotetici). L’incentivo di soli 6 mesi alle aziende che si impegnano a condurre studi registrativi comparativi potrà difficilmente essere attrattivo, considerando il rischio legato alla conduzione di uno studio testa a testa e le possibili conseguenze di questa informazione al momento della determinazione del prezzo.
Anche nel caso dei farmaci orfani, c’è il rischio che l’insieme dei provvedimenti proposti possa risultare non del tutto efficace rispetto agli obiettivi prefissati. Le proposte incluse configurano un sistema a premi, più che a incentivi. Una volta raggiunto il mercato, i farmaci orfani possono beneficiare di assenza di competitor per un certo numero di anni grazie all’esclusività di mercato. Nella pratica, però, la competizione di mercato non è il problema principale del settore, mentre lo sono il limitato investimento e interesse nella ricerca di base e traslazionale, oltre che l’assenza di meccanismi di tutela rispetto al tasso elevato di fallimento nella fase di sviluppo clinico.³² Tali aspetti non sono sufficientemente sostenuti in questa proposta. Molte di queste criticità sono comuni a quelle sollevate circa il regolamento sui farmaci orfani. Nonostante abbia permesso di ottenere importanti successi in termini di terapie disponibili, ha comunque portato a un notevole aumento dei costi,⁵³ consentendo ai produttori di farmaci orfani di trarre profitti eccessivi grazie agli incentivi messi in atto⁵⁴. In aggiunta, per questa categoria di farmaci si trova che vi è incoerenza nella qualità delle prove presentate per la richiesta di autorizzazione, oltre all’assenza di un meccanismo chiaro per la determinazione dei prezzi,⁵⁵ con un caratteristico aumento delle soglie convenzionali di costo-efficacia⁵⁶. Una speranza su questo fronte è sicuramente il nuovo Regolamento europeo sull’health technology assessment (HTA), che permetterà di avere valutazioni omogenee in tutta l’Europa basate su evidenze scientifiche robuste.
Dall’analisi delle proposte relative alla gestione dell’AMR, emerge un’azione legislativa propulsiva che mira a incentivare lo sviluppo di nuovi antibiotici definiti prioritari, fondamentali per il trattamento di patogeni multiresistenti. La proposta della Commissione premia la commercializzazione di un nuovo antibiotico. La richiesta di garantire incentivi economici anche in fase più precoce durante lo sviluppo preclinico e clinico è inclusa dal Parlamento con l’introduzione del meccanismo dei milestone payment. I soli voucher trasferibili rischiano, infatti, di essere un esborso indiretto per i nuovi antibiotici da parte dei vari Paesi europei, a fronte di nessuna garanzia di accesso agli stessi.⁵⁷ È per questo che l’intervento pubblico, come proposto dal Parlamento, potrebbe essere la soluzione maggiormente sostenibile, oltre che rappresentare una maggiore garanzia in termini di accesso. Inoltre, l’introduzione del vincolo del sistema degli appalti congiunti permetterebbe lo svincolo delle entrate finanziarie dai volumi di vendita superando uno dei principali ostacoli alla ricerca di antimicrobici prioritari.
Infine, è sicuramente molto importante che la proposta di revisione includa un richiamo esplicito a una maggiore trasparenza nel settore farmaceutico. La proposta di rendere obbligatoria la pubblicazione dei finanziamenti – pubblici e non – ricevuti per R&S è un passo significativo che dovrebbe consentire di quantificare l’effettivo contributo dato dalle finanze pubbliche alla ricerca profit. Le informazioni sulla fonte di finanziamento allo sviluppo di farmaci, nonché sull’ammontare di tali contributi, sono fondamentali per capire da dove provenga lo stimolo all’innovazione, oltre che per quantificare la distribuzione dei rischi. Infatti, la trasparenza sui finanziamenti pubblici alla ricerca profit potrebbe essere molto importante per progettare politiche volte ad aumentare l’equità nell’accesso alle terapie e nella definizione dei prezzi, soprattutto nell’area dei bisogni clinici insoddisfatti. Infine, è importante garantire la trasparenza e rendere conto ai contribuenti delle spese pubbliche.

Conclusioni

L’iter legislativo di questa importante revisione del quadro normativo in cui si svilupperanno i nuovi medicinali si concluderà ragionevolmente entro il 2025. Una volta che le nuove regole verranno stabilite e il nuovo percorso regolatorio sarà avviato, sarà d’obbligo effettuare un’analisi per misurarne il reale impatto sulla sanità pubblica, anche alla luce degli obiettivi prefissati.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografia

1. European Union. Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by Law, Regulation or Administrative Action relating to proprietary medicinal products. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/eli/dir/1965/65/oj (ultimo accesso: 10.01.2025).
2. European Union. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/eli/dir/2001/83/oj (ultimo accesso: 10.01.2025).
3. European Union. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2004/726/oj (ultimo accesso: 10.01.2025).
4. European Union. Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2000/141/oj (ultimo accesso: 10.01.2025).
5. European Union. Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2006/1901/oj (ultimo accesso: 10.01.2025).
6. European Union. Communication from the commission to the European Parliament, the council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions. Pharmaceutical Strategy for Europe. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:52020DC0761 (ultimo accesso: 10.01.2025).
7. European Union. Proposal for a directive of the European Parliament and of the Council on the Union code relating to medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/83/EC and Directive 2009/35/EC. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:52023PC0192 (ultimo accesso: 10.01.2025).
8. European Union. Proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council laying down Union procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human use and establishing rules governing the European Medicines Agency, amending Regulation (EC) No 1394/2007 and Regulation (EU) No 536/2014 and repealing Regulation (EC) No 726/2004, Regulation (EC) No 141/2000 and Regulation (EC) No 1901/2006. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:52023PC0193 (ultimo accesso: 10.01.2025).
9. European Union. European Parliament legislative resolution of 10 April 2024 on the proposal for a directive of the European Parliament and of the Council on the Union code relating to medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/83/EC and Directive 2009/35/EC (COM(2023)0192 – C9-0143/2023 – 2023/0132(COD)) Disponibile all’indirizzo: https://www.europarl.europa.eu/RegistreWeb/search/simpleSearchHome.htm?references=P9_TA(2024)0220&sortAndOrder=DATE_DOCU_DESC (ultimo accesso: 10.01.2025).
10. European Union. European Parliament legislative resolution of 10 April 2024 on the proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council laying down Union procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human use and establishing rules governing the European Medicines Agency, amending Regulation (EC) No 1394/2007 and Regulation (EU) No 536/2014 and repealing Regulation (EC) No 726/2004, Regulation (EC) No 141/2000 and Regulation (EC) No 1901/2006 (COM(2023)0193 – C9-0144/2023 – 2023/0131(COD)) Disponibile all’indirizzo: https://www.europarl.europa.eu/RegistreWeb/search/simpleSearchHome.htm?references=P9_TA(2024)0221&sortAndOrder=DATE_DOCU_DESC (ultimo accesso: 10.01.2025).
11. Newton M, Stoddart K, Travaglio M, Troein P. EFPIA Patients W.A.I.T. Indicator 2023 Survey. 2024. Disponibile all’indirizzo: https://efpia.eu/media/vtapbere/efpia-patient-wait-indicator-2024.pdf (ultimo accesso: 10.01.2025).
12. Detiček A, Locatelli I, Kos M. Patient Access to Medicines for Rare Diseases in European Countries. Value Health 2018;21(5):553-60. doi: 10.1016/j.jval.2018.01.007
13. Zamora B, Maignen F, O’Neill P, Mestre-Ferrandiz J, Garau M. Comparing access to orphan medicinal products in Europe. Orphanet J Rare Dis 2019;14(1):95. doi: 10.1186/s13023-019-1078-5
14. Kyle MK. The Single Market in Pharmaceuticals. Rev Ind Organ 2019;55(1):111-35. doi: 10.1007/s11151-019-09694-6
15. Bergmann L, Enzmann H, Thirstrup S, Schweim JK, Widera I, Zwierzina H. Access to innovative oncology medicines in Europe. Ann Oncol 2016;27(2):353-56. doi: 10.1093/annonc/mdv547
16. Ferrario A. Time to Entry for New Cancer Medicines: From European Union-Wide Marketing Authorization to Patient Access in Belgium, Estonia, Scotland, and Sweden. Value Health 2018;21(7):809-21. doi: 10.1016/j.jval.2018.01.003
17. Zaprutko T, Kopciuch D, Kus K et al. Affordability of medicines in the European Union. PLoS One 2017;12(2):e0172753. doi: 10.1371/journal.pone.0172753
18. European Commission. State of health in the EU. Companion Report 2019. Luxembourg, Publications Office of the European Union, 2019. Disponibile all’indirizzo: https://health.ec.europa.eu/system/files/2019-11/2019_companion_en_0.pdf
19. Barrenho E, Halmai R, Miraldo M et al. Inequities in cancer drug development in terms of unmet medical need. Soc Sci Med 2022;302:114953. doi: 10.1016/j.socscimed.2022.114953
20. Yegros-Yegros A, van de Klippe W, Abad-Garcia MF, Rafols I. Exploring why global health needs are unmet by research efforts: the potential influences of geography, industry and publication incentives. Health Res Policy Sys 2020;18(1):47. doi: 10.1186/s12961-020-00560-6
21. Simoens S, Huys I. R&D Costs of New Medicines: A Landscape Analysis. Front Med (Lausanne) 2021;8:760762. doi: 10.3389/fmed.2021.760762
22. de Jongh T, Velten L, Schrijver L. Access to medicinal products. Policy Department for Economic, Scientific and Quality of Life Policies Directorate-General for Internal Policies 2021 Disponibile all’indirizzo: https://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/STUD/2021/662910/IPOL_STU(2021)662910_EN.pdf (ultimo accesso: 10.01.2025).
23. Jaenichen HR, Pitz J. Research exemption-experimental use in the European Union: patents do not block the progress of science. Cold Spring Harb Perspect Medicine 2015;5(2):a020941. doi: 10.1101/cshperspect.a020941
24. Kupecz A, Roox K, Dekoninck C et al. Safe harbors in Europe an update on the research and Bolar exemptions to patent infringement. Nat Biotechnol 2015;33(7): 710-15. doi: 10.1038/nbt.3273
25. Tenni B, Moir HVJ, Townsend B et al. What is the impact of intellectual property rules on access to medicines A systematic review. Global Health 2022;18(1):40. doi: 10.1186/s12992-022-00826-4
26. Kvien TK, Patel K, Strand V. The cost savings of biosimilars can help increase patient access and lift the financial burden of health care systems. Semin Arthritis Rheum 2022;52:151939. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.11.009
27. Dylst P, Vulto A, Simoens S. Societal value of generic medicines beyond cost-saving through reduced prices. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2015;15(4):701-11. doi: 10.1586/14737167.2015.1017565
28. Simoens S. Innovation through generic medicines: is it time for a pan-European policy? J Generic Med 2008;6(1):3-8. doi: 10.1057/jgm.200
29. Sheppard A. Generic Medicines: Essential contributors to the long-term health of society. Sector sustainability challenges in Europe 2010. Disponibile all’indirizzo: https://www.aeseg.es/Generic_Medicines_GA.pdf (ultimo accesso: 09.02.2025)
30. Post HC, Schutte T, van Oijen MGH, van Laarhoven HWM, Hollak CEM. Time to reimbursement of novel anticancer drugs in Europe: a case study of seven European countries. ESMO Open 2023;8(2):101208. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101208
31. European Union. Commission staff working document evaluation. Joint Evaluation of Regulation. (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A52020SC0163 (ultimo accesso: 10.01.2025).
32. Aartsma-Rus A, Dooms M, Le Cam Y. Orphan Medicine Incentives: How to Address the Unmet Needs of Rare Disease Patients by Optimizing the European Orphan Medicinal Product Landscape Guiding Principles and Policy Proposals by the European Expert Group for Orphan Drug Incentives (OD Expert Group). Front Pharmacol 2021;12:744532. doi: 10.3389/fphar.2021.744532
33. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: Analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet 2020;28(2):165-73. doi: 10.1038/s41431-019-0508-0
34. Technopolis Group and Ecorys. Study to support the evaluation of the EU Orphan Regulation. Final Report. 2019. Disponibile all’indirizzo: https://health.ec.europa.eu/system/files/2020-08/orphan-regulation_study_final-report_en_0.pdf (ultimo accesso: 10.01.2025).
35. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022;399(10325):629-55. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
36. Kärki T, Merk H, Högberg LD et al. Assessing the health burden of infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU/EEA, 2016-2020. ECDC Technical Report 2022. Disponibile all’indirizzo: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/health-burden-infections-antibiotic-resistant-bacteria-2016-2020 (ultimo accesso: 10.01.2025).
37. Jonas OB, Irwin A, Berthe FCJ, Le Gall FG, Marquez PV. Drug-resistant infections: a threat to our economic future (Vol. 2): final report. Washington DC, International Bank for Reconstruction and Development/The World Bank, 2017. Disponibile all’indirizzo: https://documents.worldbank.org/en/publication/documents-reports/documentdetail/323311493396993758/final-report (ultimo accesso: 01.01.2025).
38. OECD, ECDC, EFSA, EMA. Antimicrobial Resistance in the EU/ EEA: A One Health Response. 2022. Disponibile all’indirizzo: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/antimicrobial-resistance-eueea-one-health-response (ultimo accesso: 10.01.2025).
39. Anderson M, Clift C, Schulze K et al. Averting the AMR crisis: What are the avenues for policy action for countries in Europe? Copenhagen (Denmark), European Observatory on Health Systems and Policies, 2019.
40. World Health Organization. 2023 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Who, Geneva, 2024. Disponibile all’indirizzo: https://www.who.int/publications/i/item/9789240094000 (ultimo accesso: 10.01.2025).
41. Simpkin VL, Renwick MJ, Kelly R, Mossialos E. Incentivising innovation in antibiotic drug discovery and development: progress, challenges and next steps. J Antibiot (Tokyo) 2017;70(12):1087-96. doi: 10.1038/ja.2017.124
42. O’Neill J (ed). Securing new drugs for future generations: the pipeline of antibiotics. The review on antimicrobial resistance. 2015. Disponibile all’indirizzo: https://amr-review.org/sites/default/files/SECURING%20NEW%20DRUGS%20FOR%20FUTURE%20GENERATIONS%20FINAL%20WEB_0.pdf (ultimo accesso: 10.01.2025).
43. Outterson K. Estimating the appropriate size of global pull incentives for antibacterial medicines. Health Aff (Millwood) 2021;40(11):1758-65. doi: 10.1377/hlthaff.2021.00688
44. Outterson K, Rex JH. Evaluating for-profit public benefit corporations as an additional structure for antibiotic development and commercialization. Transl Res 2020;220:182-90. doi: 10.1016/j.trsl.2020.02.006
45. McKenna M. The antibiotic paradox: why companies can’t afford to create life-saving drugs. Nature 2020;584(7821):338-41. doi: 10.1038/d41586-020-02418-x
46. Galkina Cleary E, Beierlein JM, Khanuja NS, McNamee LM, Ledley FD. Contribution of NIH funding to new drug approvals 2010-2016. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115(10):2329-34. doi: 10.1073/pnas.1715368115
47. Nayak RK, Avorn J, Kesselheim AS. Public sector financial support for late stage discovery of new drugs in the United States: cohort study. BMJ 2019;367: l5766. doi: 10.1136/bmj.l5766
48. Stevens AJ, Jensen JJ, Wyller K, Kilgore PC, Chatterjee S, Rohrbaugh ML. The role of public-sector research in the discovery of drugs and vaccines. N Engl J Med 2011;364(6):535-41. doi: 10.1056/NEJMsa1008268
49. Florio M. To what extent patents for Covid-19 mRNA vaccines are based on public research and taxpayers’ funding? A case study on the privatization of knowledge. Ind Corp Change 2022;31(5):1137-51. doi: 10.1093/icc/dtac015
50. Florio M, Gamba S, Pancotti C. Mapping of Long-term Public and Private Investments in the Development of Covid-19 Vaccines. Study requested by the COVI Committee (European Parliament) 2023. Disponibile all’indirizzo: https://www.europarl.europa.eu/thinktank/en/document/IPOL_STU(2023)740072 (ultimo accesso: 10.01.2025).
51. Improving the transparency of markets for medicines, vaccines, and other health products. Seventy-Second World Health Assembly, 28.05.2019. Disponibile all’indirizzo: https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha72/a72_r8-en.pdf (ultimo accesso: 10.01.2025).
52. Zaprutko T, Kopciuch D, Kus K et al. Affordability of medicines in the European Union. PLoS One 2017;12(2):e0172753. doi: 10.1371/journal.pone.0172753
53. Onakpoya IJ, Spencer EA, Thompson MJ, Heneghan CJ. Effectiveness, safety and costs of orphan drugs: an evidence-based review. BMJ Open 2015;5(6):e007199. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007199
54. Hughes DA, Poletti-Hughes J. Profitability and market value of orphan drug companies: a retrospective, propensity-matched case-control study. PLoS One 2016;11(10):e0164681. doi: 10.1371/journal.pone.0164681
55. Schuller Y, Hollak CEM, Biegstraaten M. The quality of economic evaluations of ultra-orphan drugs in Europe – a systematic review. Orphanet J Rare Dis 2015;10:92. doi: 10.1186/s13023-015-0305-y
56. Hughes DA, Tunnage B, Yeo ST. Drugs for exceptionally rare diseases: do they deserve special status for funding? QJM 2005;98(11):829-36. doi: 10.1093/qjmed/hci128
57. Årdal C, Baraldi E, Busse R et al. Transferable exclusivity voucher: a flawed incentive to stimulate antibiotic innovation. Lancet 2023;403(10422):e2-e4. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00282-9