Malattie rare ed epidemiologia: uno sguardo ai dati del Registro Malattie Rare della Regione Campania

Introduzione

Le malattie rare

La definizione di malattia rara non è ancora univoca e globale. Infatti, quest’ultima varia da Paese a Paese.¹ Generalmente, una malattia rara è una patologia che colpisce un numero ridotto di persone. L’Unione europea definisce una patologia come rara quando la sua prevalenza è al di sotto di una soglia prefissata pari allo 0,05%: vale a dire che si avrà non più di 1 un caso ogni 2.000 individui.² Utilizzando la definizione europea, attraverso l’analisi del database Orphanet, si è stimato che 263-446 milioni di persone siano affette da una patologia rara a livello globale.³ In Europa, il numero stimato di malati rari oscilla tra 27 e 36 milioni, legati a un numero di patologie rare che oscilla tra 6.000 e le 8.000.⁴ Secondo l’ultimo rapporto di UNIAMO-Federazione Italiana Malattie Rare Onlus, l’ente di rappresentanza della comunità delle persone con malattia rara, in Italia sono presenti tra 2,1 e 3,5 milioni di malati rari, tenendo conto del numero dei pazienti che non ha ancora ricevuto una diagnosi.^5,6 Questi numeri mostrano che non si tratta di una porzione di popolazione così ridotta ed è per questo che si tratta di una questione di sanità pubblica e non di pochi: per questo l’attenzione da parte delle istituzioni accademiche e delle organizzazioni professionali non può più restare limitata.^7,8 Le malattie rare sono tra loro molto eterogenee, ma accomunate dalla complessità delle manifestazioni cliniche. Più del 70% di queste patologie ha origini genetiche (ovvero coinvolge uno o più geni o cromosomi), può essere ereditaria o meno e circa il 70% compare in età pediatrica.3 Il restante 30% riguarda infezioni rare (batteriche o virali), tumori rari, deficienze immunitarie e rischi ambientali.⁹ Vista la complessità della sintomatologia e la spesso ridotta conoscenza delle patologie rare, si stima che il tempo medio per ottenere una diagnosi sia pari a 5 anni e che, in più del 70% degli affetti, si aspetta oltre un anno per ottenere la diagnosi definitiva una volta iniziato un percorso di indagine medica.^9,10 Una diagnosi accurata e tempestiva è fondamentale per porre fine all’odissea diagnostica vissuta dalle persone affette da una patologia rara e garantire loro l’accesso a un’assistenza sanitaria e sociale adeguata.¹¹ Il raggiungimento di questo obiettivo è legato a tre altrettanto importanti obiettivi. Il primo è la formazione del personale medico e non solo all’interno dei centri di riferimento, affinché siano pronti a supportare il paziente dal punto di vista clinico e sociale.^12,13 Il secondo è il ricorrere a più nuovi e accurati sistemi di indagine, come per esempio l’analisi genomica, specialmente nel caso di patologie in età pediatrica.^14,15 I primi due obiettivi sono intrinsecamente legati a un’adeguata programmazione sanitaria nazionale e regionale, che rappresenta il terzo obiettivo fondamentale. Una corretta programmazione non può che dipendere da un’analisi epidemiologica congrua. Queste ultime motivazioni, legate alla necessità di condividere informazioni tra centri nazionali e internazionali, hanno portato alla creazione di registri (nazionali e internazionali) delle malattie rare. L’integrazione dei dati epidemiologici è fondamentale per stimare sia le dimensioni del problema sia il ritardo diagnostico e la migrazione sanitaria dei pazienti, ma anche per supportare la ricerca clinica e promuovere il confronto tra operatori sanitari, sfruttando una  dimensione campionaria più elevata.^16,17 In Italia, nel 2001 è stato istituito il Registro Nazionale Malattie Rare (RNMR) (DM 279/2001, art. 3), con il compito di effettuare la sorveglianza sanitaria e di supportare la programmazione nazionale e regionale degli interventi per i soggetti affetti da malattie rare.^17,18 Il RNMR raccoglie un set di informazioni epidemiologiche fornite dai 20 registri regionali, tra cui quello della Regione Campania (RC), o interregionali. Quest’ultimi rispondono anche alle esigenze locali specifiche, in quanto integrati nel sistema regionale di assistenza e presa in carico delle persone con malattie rare.¹⁹ 

La Regione Campania e le malattie rare

La Rete Nazionale per le Malattie Rare (MR) è stata oggetto di un recente riordino, previsto dalla Legge 175/2021. È costituita dai centri di riferimento, dai centri che tra questi partecipano alle reti europee ERN (European Reference Networks) e dai centri di coordinamento regionali e/o interregionali. Presso l’ISS è attivo il Centro Nazionale Malattie Rare che gestisce anche il RNMR.
Nella regione Campania, sono presenti 11 aziende ospedaliere (AO) di riferimento regionale per certificazione di malattie rare in seguito alla seduta della Giunta Regione Campania del 21 ottobre 2005 (Deliberazione n. 1.362), assegnando a ciascuno di loro patologie e/o gruppi di patologie da certificare, in base all’allegato 1 del DM 279/2001: l’ AORN San Giuseppe Moscati, nella provincia di Avellino, l’AO San Pio, nella provincia di Benevento, l’AORN Sant’Anna e San Sebastiano, nella provincia di Caserta, e l’AOUOORR San Giovanni di Dio Ruggi d’Aragona, nella provincia di Salerno e, nella provincia di Napoli, AOU “Luigi Vanvitelli”, AORN “Antonio Cardarelli”, Istituto Nazionale Tumori-IRCCS – Fondazione Pascale, AOU Federico II, AORN Santobono Pausilipon, AORN Ospedali dei Colli e ASL Napoli 1 Centro.
L’impegno della Regione Campania nel migliorare il percorso diagnostico e la qualità della vita dei malati rari ha portato alla stesura di 13 piani diagnostici e terapeutici assistenziali (PDTA) per diverse patologie, fibrosi polmonare idiopatica, gastroenterite eosinofila, ipertensione polmonare arteriosa idiopatica, pemfigo, retinite pigmentosa, cardiopatie congenite rare, amaurosi congenita di Leber, cheratocono, cheratodermie palmoplantari ereditarie, epidermolisi bollosa ereditaria, ittiosi, pemfigoide bolloso e malattia di Wilson. La stesura dei PDTA è resa possibile dalla presenza dei tavoli tecnici per le malattie rare. In particolare, è presente un tavolo per ogni gruppo di patologia rara, in cui sono presenti i rappresentanti di ciascun presidio della rete regionale delle malattie rare, con il compito di affrontare varie tematiche di diversa natura, dalla prescrizione di farmaci alle emergenze, alla stesura dei PDTA.²⁰ Il Centro di Coordinamento Malattie Rare della Regione Campania ha come funzioni primarie quella di orientare i pazienti con sospetto di malattia rara verso un percorso che ne assicuri una diagnosi il più precoce possibile, quella della presa in carico dei pazienti con malattia rara in Campania, e dal 2011 anche la gestione del Registro Regionale delle Malattie Rare. Offre, inoltre, uno sportello di ascolto, un servizio di counselling e orientamento (helpline), a disposizione non solo dei pazienti, ma anche degli stessi professionisti e un servizio di supporto all’utilizzo del registro (helpdesk), con ulteriori funzioni di analisi dati, monitoraggio e manutenzione dello stesso.

Disegno

Studio osservazionale di coorte retrospettivo sui malati rari inseriti nel registro malattie rare Regione Campania dal 01.01.2022 al 31.12.2022. Le malattie rare monitorate sono quelle riportate nell’allegato 7 del d.P.C.M. 12.01.2017.

Setting e partecipanti: materiali e metodi di studio

Il Registro Malattie Rare della Regione Campania

I dati analizzati sono stati estratti dal Registro Malattie Rare della Regione Campania (RMRRC). Questi dati comprendono informazioni anagrafiche, demografiche, assistenziali e cliniche del paziente (relative alla sola diagnosi). Il Registro rappresenta uno strumento fondamentale per la gestione dei pazienti, ma non solo. Tali dati sono fondamentali per l’epidemiologia delle MR e la programmazione delle politiche di sanità pubblica, sia a livello regionale sia nazionale. In attuazione del DM 279/2001, il RMRRC parte nel 2011. La RC, in questo modo, contribuisce ad alimentare il flusso di dati che annualmente vengono inviati al RNMR. Esistono vari sistemi informatici di supporto alla registrazione in Italia, alcuni collegati tra loro (registro interregionale Area Vasta), altri collegati con il registro dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), altri ancora specificamente regionali (per esempio, Lazio, Lombardia, Piemonte). I dati dei singoli registri o di quelli interregionali vengono inviati annualmente all’ISS, che ha il compito di verificare la presenza di potenziali duplicati di certificazione. Per la gestione del Registro, la Campania fa parte del registro interregionale, di cui è capofila la regione Veneto, e che prende il nome di area vasta. Alla piattaforma del Registro possono accedere diverse figure, tra cui i medici specialisti della rete malattie rare per l’emissione del certificato di malattia rara o gli operatori dell’Azienda Sanitaria Locale (ASL) per l’inserimento nel Registro dei pazienti che vengono certificati in altre regioni.

La certificazione di malattia rara

La certificazione di malattia rara è uno strumento amministrativo essenziale per determinare, attraverso uno specifico codice esenzione R di malattia, lo stato di diagnosi e il conseguente piano terapeutico personalizzato del paziente. Tuttavia, è ben noto che il processo che porta al rilascio di un certificato di malattia rara sia spesso lungo e tortuoso.^11,21 Questo processo prevede diverse fasi: identificazione della malattia, diagnosi, conferma diagnostica e rilascio della certificazione di malattia rara.²² La fase che richiede più tempo è quella dell’identificazione della malattia. Inoltre, molto spesso il rilascio del certificato non è richiesto immediatamente dopo la diagnosi, ma solo quando il paziente ha necessità di ricevere terapie dal SSN. Questi elementi complicano non poco la distinzione tra casi prevalenti e casi incidenti. Nel seguente studio, il caso incidente è relativo al rilascio della certificazione di malattia rara e non alla diagnosi, in quanto dato amministrativo certo rispetto alla data di diagnosi riferita. All’interno delle analisi saranno considerati i soli certificati validi, ovvero tutti i certificati non annullati o chiusi nell’anno stesso. Questo perché un certificato emesso e chiuso (o annullato) nello anno stesso corrisponde a un certificato emesso con errori anagrafici o clinici e perciò successivamente reinserito con i dati corretti.

Risultati

I dati estratti dal RMRRC nell’anno 2022

Nella figura 1 viene riportato l’andamento storico delle certificazioni emesse a partire dall’anno di nascita del Registro regionale fino all’anno di interesse per la popolazione considerata in questo studio.

Come mostrato in figura, nell’anno 2022 il numero di certificati validi, ovvero non annullati e non chiusi, inseriti nel registro è pari a 3.100; si nota anche una riduzione del numero di certificati rispetto all’anno precedente pari al 12,7%. 
È importante sottolineare che il numero è riferito a tutti i certificati inseriti nel Registro. Di questi, una parte comprenderà i certificati emessi per residenti o domiciliati in Campania, mentre un’altra parte comprenderà i certificati emessi da AO campane per residenti fuori regione. È necessario, quindi, tener presente l’impatto di ciascuno di questi fattori all’interno delle analisi.
La distribuzione dei 3.100 certificati inseriti nel RMRRC è riportata nella figura 2. Il numero più elevato di certificati inseriti all’interno del RMRRC è riferito ai certificati emessi dai centri campani (2.744); di questi, 268 sono stati emessi per pazienti residenti fuori dalla Regione Campania.

Un’ulteriore informazione che si può ricavare grazie ai dati raccolti nel Registro è il tempo che intercorre tra la data di diagnosi e il rilascio del certificato di malattia rara. Per più del 77% dei certificati è riportata la precedente data di diagnosi. Considerando queste informazioni, si osserva un tempo mediano tra la diagnosi e il rilascio della certificazione pari a 42 giorni con un range interquartile pari a 361 giorni.  
Come anticipato precedentemente, i dati caricati sul RMRRC permettono di calcolare l’incidenza dei malati rari all’interno della regione. Nel presente studio è stata calcolata l’incidenza cumulativa, ovvero la proporzione di nuovi eventi in un intervallo di tempo specificato sul totale della popolazione di riferimento all’inizio dell’intervallo di tempo. In questo caso, l’intervallo temporale va dal dal 01.01.2022 al 31.12.2022 e la popolazione di riferimento è la popolazione residente nella Regione Campania al 01.01.2022, estratta dal database Istat.²³ Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati attraverso un’approssimazione di Poisson, tenuto conto che si tratta di un numero limitato di eventi.²⁴
Nel corso del 2022, sono stati registrati 2.814 residenti con almeno una patologia rara, facendo osservare un’incidenza regionale pari al 50,0 (49,4−50,6) × 100.000 abitanti. Nel 2021 erano stati registrati 3.101 pazienti, con almeno un certificato di malattia rara, con un’incidenza pari al 55,1 (54,5-55,7) × 100.000. Nel dettaglio per l’anno 2022, in tabella 1 è riportata l’incidenza grezza per ciascuna delle province campane.

Tuttavia, questi dati non risultano direttamente confrontabili, in quanto ogni provincia ha una diversa distribuzione per età della popolazione. Per questa ragione, è necessario costruire un indice comparativo e un indice delle incidenze standardizzate fissando una specifica popolazione come riferimento. La popolazione scelta come riferimento (anche detta standard) è la popolazione dell’intera RC, a cui la popolazione di Napoli contribuisce per oltre il 50%. Per il calcolo dell’indice comparativo, noto come il rapporto standardizzato delle incidenze (RSI), è stato necessario rapportare l’incidenza osservata (grezza) a quella attesa, ovvero il numero di casi che si sarebbe osservato se questa popolazione avesse avuto la stessa struttura di età della popolazione scelta come riferimento. In particolare, l’incidenza attesa è stata calcolata con il metodo di standardizzazione indiretta, dato il numero limitato di eventi. Di seguito, è riportata la formula applicata.

Successivamente, per ricavare le incidenze standardizzate per ciascuna provincia, questo indice comparativo è stato moltiplicato per l’incidenza della popolazione di riferimento (Regione Campania). Si è utilizzata la seguente formula:

L’indice comparativo calcolato mostra che solo la provincia di Caserta è significativamente sotto la soglia attesa (tabella 1). Le incidenze standardizzate, calcolate attraverso l’indice SIR (standardized incidence ratio) provinciale e l’incidenza nella popolazione di riferimento, sono rappresentati in figura 3.

Attraverso i dati inseriti nel Registro, è possibile anche calcolare l’incidenza stratificata per età (fasce di età di cinque anni), sesso e gruppi di malattie rare. Questi ultimi sono sedici e sono indicati nell’allegato 7 del DPCM del 12.01.2017.
Confermando quanto già noto, la fascia d’età con l’incidenza più elevata è la prima (0-4 anni). L’incidenza resta elevata per tutta l’età pediatrica, mostrando un andamento altalenante negli anni successivi. Un nuovo incremento del tasso si osserva nella fascia 75-79 anni. In tabella 2, sono riportati le incidenze stratificate per fascia d’età e sesso.

Il gruppo delle malattie rare con l’incidenza più elevata nella Regione Campania è il quindici (malformazioni congenite, cromosomopatie e sindromi genetiche), la cui incidenza è pari  abitanti. Subito dopo, si ritrova il gruppo sette (malattie del sistema nervoso centrale e periferico) con un’incidenza quasi pari alla precedente. Nella tabella 3 sono riportati i tassi di incidenza e i rispettivi intervalli di confidenza per ciascuno dei gruppi di riferimento.

 

Come precedentemente enunciato, all’interno del Registro per ciascun paziente sono raccolte informazioni riguardo a sesso, data di nascita e residenza. L’informazione sulla residenza permette non solo di calcolare l’incidenza regionale e provinciale, come mostrato precedentemente, ma anche gli indici di mobilità regionale. In particolare, l’indicatore di mobilità attiva – che riferisce alle prestazioni sanitarie erogate nel territorio della Regione Campania a cittadini residenti fuori regione – e l’indicatore di mobilità passiva – che riferisce alle prestazioni sanitarie erogate per cittadini residenti in Regione Campania al di fuori di quest’ultima. In questo caso, la prestazione è l’emissione del certificato di malattia rara. La percentuale di mobilità attiva osservata nell’anno 2022 è pari al 9,8%, mentre si osservata una mobilità passiva del 12,4%, con un rapporto dello 0,8.

Discussione

I messaggi principali emersi da questo studio includono:

• la stima dell’incidenza delle malattie rare nella Regione Campania: il lavoro ha permesso di stimare l’incidenza delle malattie rare nella regione, con una descrizione dettagliata della distribuzione in base a diverse variabili, tra cui età, sesso, provincia di appartenenza e gruppo di patologia;
• maggiore incidenza in età pediatrica: si è riscontrato che l’incidenza delle malattie rare è più elevata nei bambini, con un particolare focus su malformazioni congenite, cromosomopatie e sindromi genetiche come gruppo di patologie più comune, seguito dalle malattie del sistema nervoso centrale e periferico.

Incidenza di malattie rare in Regione Campania

L’incidenza dei casi di malattie rare nella Regione Campania nel 2022 è stata quantificata a 50,0 (IC95% 49,4-50,6) x 100.000 abitanti, evidenziando un valore inferiore rispetto all’anno precedente. Pur essendo questa diminuzione marginale, è importante sottolineare che anche piccole variazioni nell’incidenza possono avere un impatto significativo sulla vita e sulle cure dei pazienti affetti da malattie rare, sottolineando l’importanza di un costante monitoraggio e intervento.
Attualmente, la comparazione di questi risultati con altre evidenze scientifiche è difficile, poiché, a parte esperienze regionali, le pubblicazioni nazionali più recenti risalgono al 2021^25,26 e si riferiscono al rapporto triennale 2019-2021 dell’ISS.²⁷ Tuttavia, questo rapporto suggerisce che la maggior parte delle regioni italiane ha sperimentato un calo significativo delle certificazioni di malattie rare tra il 2019 e il 2020, principalmente a causa dell’emergenza sanitaria di COVID-19, seguito da una ripresa nel 2021. Con l’avvio delle campagne di vaccinazione e l’implementazione di misure di contenimento più precise, il 2021 ha visto un aumento degli accessi ai servizi diagnostici presso gli ospedali di riferimento. Durante le fasi iniziali della pandemia (primo quadrimestre del 2020), si sono osservate modifiche significative nell’epidemiologia, sia nel numero di diagnosi²⁸ sia nel profilo di utilizzo dei farmaci da parte dei pazienti in Campania²⁹.
La leggera riduzione nell’incidenza di diagnosi di malattie rare nel 2022 rispetto all’anno precedente è verosimilmente correlata a un aumento compensativo di diagnosi nell’anno 2021, riflettendo l’impatto complesso dell’emergenza sanitaria sulla gestione e sull’accesso alle cure per i malati rari. È quindi fondamentale continuare a monitorare attentamente l’incidenza e l’andamento delle malattie rare, adattando e ottimizzando le risorse sanitarie disponibili per garantire una migliore qualità di vita ai pazienti affetti da queste patologie.
Un ulteriore dato che emerge da questo studio è che l’incidenza delle malattie rare risulta essere maggiore in età pediatrica, soprattutto nei primi 4 anni di vita. Questo aumento è verosimilmente legato alla maggiore prevalenza di diagnosi in questa fascia di età di malformazioni congenite, cromosomopatie e sindromi genetiche, che vengono spesso identificate in fase prenatale o neonatale. Inoltre, poiché questo gruppo di patologie rappresenta il più comune nel contesto delle malattie rare, si osserva un maggior numero di diagnosi di malattie rare in età pediatrica.

Disparità nella diagnosi di malattie rare e mobilità

Da questo studio emerge che vi è differente incidenza di malattie rare in base alla provincia di appartenenza dei pazienti.
Inoltre, è stato osservato un tasso elevato di mobilità attiva e passiva. Questa disparità rappresenta una sfida significativa nel sistema sanitario e spesso è su base multifattoriale, essendo legata a differenze nella disponibilità di risorse sanitarie, accesso a specialisti qualificati, livello di consapevolezza delle malattie rare e capacità diagnostica.
Le regioni e le province con maggiori risorse sanitarie e una rete più sviluppata di centri specialistici tendono ad avere una maggiore probabilità di diagnosticare e trattare le malattie rare in modo tempestivo ed efficace. Al contrario, nelle regioni con risorse limitate e una minore presenza di specialisti, i pazienti possono incontrare ritardi nella diagnosi e nell’accesso a cure appropriate. Questa disparità sottolinea l’importanza della mobilità dei pazienti, in particolare per coloro che vivono in regioni con risorse sanitarie limitate. La mobilità consente ai pazienti di cercare cure e consulenze specialistiche al di fuori della propria regione, dove potrebbero essere disponibili maggiori conoscenze e competenze nel campo delle malattie rare. Tuttavia, la mobilità dei pazienti può essere costosa, complicata e gravosa dal punto di vista logistico, specialmente per coloro che sono affetti da malattie croniche o disabilità.
Pertanto, è fondamentale adottare misure per facilitare la mobilità dei pazienti affetti da malattie rare, come la creazione di reti di riferimento interregionali per la diagnosi e il trattamento, l’implementazione di politiche di rimborso per i costi di viaggio e alloggio legati alle cure mediche, e lo sviluppo di protocolli standardizzati per il trasferimento di informazioni mediche tra le regioni.
Inoltre, è importante promuovere la collaborazione tra le regioni e investire nella formazione di operatori sanitari per migliorare la consapevolezza e la competenza nella gestione delle malattie rare. Solo attraverso un approccio coordinato e integrato a livello nazionale possiamo garantire che tutti i pazienti affetti da malattie rare abbiano accesso alle cure di cui necessitano, indipendentemente dalla loro ubicazione geografica.

Limiti dello studio

Un potenziale limite del lavoro è insito nel meccanismo di certificazione di malattia rara. Infatti, se da una parte la procedura di certificazione nel registro interregionale Area Vasta permette di escludere duplicati nelle regioni associate (Veneto, Campania, Emilia-Romagna, Puglia, Umbria, Sardegna, Trento, Bolzano), in quanto il codice fiscale associato al codice R di esenzione blocca ulteriori inserimenti, non è possibile escludere che in altre regioni che utilizzano sistemi diversi sia stato emesso un certificato, di cui il paziente non è invero a conoscenza. 
Inoltre, considerando che alcuni sintomi e segni di malattia rara (red flags) dipendono dall’età, che spesso la diagnosi richiede un attesa di anni tra il sospetto e la conferma diagnostica clinica/genetica (ritardo diagnostico mediano 4-7 anni), che non sempre alla diagnosi segue immediatamente un certificato (per mancanza di formazione/informazione dei professionisti o della cittadinanza), non sempre è facile distinguere perfettamente tra casi incidenti e prevalenti in un lasso di tempo così breve come quello di 1 anno (2022). Questi limiti potrebbero ricadere non solo su incidenza cumulativa regionale, ma anche sulle differenze tra province. 
Per tutti questi motivi, i dati di incidenza stimati debbono essere stabilizzati nel tempo, operando valutazioni su copertura della registrazione e analisi di sensibilità, con studi di coorte prospettica per verificare l’adesione ai PDTA dal momento della diagnosi, utili per l’identificazione dei casi incidenti rispetto ai prevalenti.

Conclusioni

Un quadro epidemiologico della Regione Campania sulle malattie rare, come questo fornito per l’anno 2022, è fondamentale per migliorare l’assistenza e la qualità della vita delle persone con malattie rare. Infatti, solo in questo modo è possibile individuare e creare politiche sanitarie per i pazienti rari, che spesso si sentono messi da parte e trascurati dalla società. Non solo, questo tipo di informazione può porre l’attenzione sul problema della necessità di diagnosi più rapide, specializzando nuovi centri e migliorando quelli attuali e divenire la base per futuri studi legati, per esempio, all’adesione ai PDTA all’interno della regione.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

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