L’uso della waiting time distribution come metodo per stimare la durata di una dispensazione nei dati amministrativi

Contesto e problema

I datasource sanitari elettronici, come quelli amministrativi, sono ampiamente utilizzati per produrre evidenza su uso, efficacia e sicurezza dei farmaci. Tipicamente, questi datasource includono un identificativo unico per il singolo individuo e ciò consente di collegare le diverse informazioni contenute in ciascun datasource, come le dispensazioni dei farmaci, le dimissioni ospedaliere, le visite specialistiche e le procedure.¹ Le banche dati di dispensazione o prescrizione dei farmaci consentono di costruire la storia di ogni individuo in termini di uso del farmaco. Tali banche dati possono contenere informazioni su tutti i farmaci dispensati oppure solo sui farmaci sostenuti da sistemi di rimborso, come il Servizio Sanitario Nazionale nel caso dell’Italia. Il tipo di record presente nel datasource dipende dal prompt che l’ha originato, cioè dal meccanismo considerabile come l’impulso di generazione del dato.² Di conseguenza, nell’ultimo caso descritto, non si avrà traccia del farmaco da banco (over the counter, OTC) né di quello senza obbligo di prescrizione (SOP). 
Alcuni aspetti della sanità possono non essere adeguatamente catturati in certi datasource, portando a informazioni mancanti. Le informazioni registrate e presenti nei datasource sono specifiche per ciascuno di essi.² Solitamente sono disponibili la data di dispensazione o prescrizione e il principio attivo erogato (classificato, nella maggior parte dei casi, secondo la nomenclatura dell’Anatomical Therapeutic Chemical stabilita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità). Tuttavia, altre informazioni spesso non sono registrate, come la durata di trattamento della singola dispensazione di un prodotto medicinale – cioè per quanto tempo l’individuo a cui è stato erogato il farmaco è considerato in trattamento con quella specifica confezione a partire dalla data di erogazione – oppure l’indicazione d’uso del farmaco – ovvero la ragione per cui è stato prescritto quel farmaco.
La durata della singola dispensazione è una componente fondamentale per la costruzione degli episodi di trattamento che sono alla base degli studi di farmacoepidemiologia. Nel caso in cui tale informazione non sia direttamente disponibile nei datasource, si procede a stimarla basandosi su alcune assunzioni.

Risposte al problema

Alcuni degli approcci più adottati per stimare la durata della dispensazione consistono nel considerare in modo fisso una certa quantità di unità posologica come dose giornaliera (per esempio, una compressa al giorno) oppure, più frequentemente, nell’utilizzo della defined daily dose (DDD). Questo strumento, pensato per monitorare il consumo di farmaco, è una misura standard assegnata dall’OMS alla maggior parte dei farmaci in commercio e rappresenta la dose media giornaliera di mantenimento in un adulto per l’indicazione principale del farmaco. Gli approcci descritti presentano la limitazione di non consentire una personalizzazione delle stime. Un approccio alternativo è l’uso della distribuzione dei tempi di attesa (waiting time distribution, WTD) parametrica.

Cos’è la waiting time distribution

La WTD è un metodo data-driven ben consolidato da un punto di vista statistico.^3-5 Si immagini di avere una popolazione costituita dagli utilizzatori di un certo farmaco, sia incidenti sia prevalenti. Si avrà, quindi, una sequenza di dispensazioni per ogni utilizzatore. Si definisce una finestra temporale di osservazione fissa per tutti gli individui e si va a calcolare il tempo dall’inizio di questa finestra alla data di prima dispensazione per ogni individuo. Questi intervalli di tempo costituiranno il tempo di attesa, cioè il tempo che è necessario attendere affinché un utilizzatore sia osservato per la prima volta, ovvero abbia la sua prima dispensazione di farmaco entro tale finestra. La distribuzione di questi tempi avrà la forma visibile in figura 1.

La WTD ha due componenti. La prima, individuata dall’area in azzurro, rappresenta la quota di utilizzatori incidenti che si può assumere abbiano una prima dispensazione distribuita casualmente nella finestra di osservazione. Il loro tempo alla prima dispensazione può essere descritto da una distribuzione uniforme e avere, quindi, un andamento piatto, come mostrato in figura. La seconda, individuata dall’area in bianco, rappresenta la quota di utilizzatori prevalenti ed è definita, secondo la teoria dei processi di rinnovamento,⁶ come forward recurrence density (FRD). 

Il metodo

Il metodo della WTD parametrica prevede, come primo passo, la stima dei parametri che descrivono la curva individuata dall’area bianca mostrata in figura attraverso il metodo della massima verosimiglianza. Si scelgono, cioè, i parametri che rendono massima la probabilità di ottenere i dati che sono stati effettivamente osservati. È facile intuire che sarà più probabile che l’inizio della finestra di osservazione venga fissato tra due dispensazioni consecutive se queste sono più distanti tra loro: questo problema viene definito length bias. Per ovviare a ciò, si utilizza un’altra distribuzione, chiamata inter-arrival distribution (IAD), che è la distribuzione dei tempi tra una dispensazione e la successiva. È dimostrato che esiste una relazione 1:1 tra la FRD e la IAD; quindi, il secondo passo del metodo prevede di calcolare un certo percentile della IAD (descritta dagli stessi parametri che descrivono le FRD precedentemente stimati) che rappresenta la durata della singola dispensazione. Per esempio, se il 90° percentile della IAD risulta pari a 100 giorni, significa che 100 giorni è il tempo necessario affinché il 90% degli utilizzatori con uso continuativo riceva una nuova dispensazione dopo la precedente. Si specifica che questa stima è riferita agli utilizzatori con uso continuativo, non perché si sia scelto di focalizzarsi su di essi, ma perché, come detto in precedenza:

• la curva modellata, di cui si stimano i parametri, è la FRD, cioè la componente prevalente della WTD;
• grazie alla relazione 1:1 che lega le curve FRD e IAD, si usano gli stessi parametri stimati per descrivere la IAD, dalla quale si stima la durata della dispensazione calcolandone un certo percentile.

Punti di forza

Per quanto detto fin qui, il metodo consente di stimare un’unica durata della singola dispensazione per l’intera coorte in studio e questo non risolverebbe la limitazione degli approcci standard descritti precedentemente. La forza del metodo sta, però, nel fatto che è possibile includere nel modello qualsiasi covariata si consideri rilevante ai fini della stima della durata e questa sarà personalizzata di conseguenza. È possibile includere sia caratteristiche relative al soggetto sia al farmaco e utilizzare date indice random multiple al posto di una singola data indice fissa, in modo da gestire eventuali problemi di stagionalità nei dati e di utilizzare una quota maggiore di informazione. Dunque, non più soltanto la prima dispensazione per ogni individuo, scartando tutte le altre, ma più dispensazioni per individuo che sarà ripetuto tante volte quante sono le date indice multiple considerate per ognuno.

Limitazioni

L’uso della WTD è affidabile quando si studiano farmaci che vengono utilizzati cronicamente, mentre fornisce stime della durata non affidabili in caso di uso sporadico. Quest’ultimo caso, però, è anche quello in cui si ha più bisogno di una stima della durata della singola dispensazione, mentre nell’uso cronico è più semplice fare delle assunzioni che si avvicinino alla realtà.

Applicazione

È disponibile un modulo in Stata chiamato wtd_perc e scaricabile dal repository IDEAS e un pacchetto R chiamato Rwtdttt caricato in GitHub.

Confronto di metodologie

L’evidenza in termini di studi di applicazione su coorti di individui che confrontino i risultati ottenuti stimando la durata della singola dispensazione attraverso l’uso delle DDD e della waiting time distribution è ancora limitata. Tuttavia, è stato pubblicato uno studio di validazione basato sul caso-studio del warfarin, che confronta i due metodi usando come gold standard le dosi giornaliere prescritte presenti in un registro clinico.⁷ Si osserva che l’uso della DDD sottostima del 19% (caso di 0,5 DDD) o sovrastima del 62% (caso di 1 DDD) l’effettiva dose giornaliera. Invece, l’uso del valore medio stimato della IAD porta a stime non distorte. 

Conclusione

La WTD è un metodo data driven ben consolidato da un punto di vista statistico e rappresenta un’alternativa all’uso della DDD nella stima della durata della singola dispensazione in datasource sanitari elettronici. Consente di personalizzare la stima della durata tenendo conto di caratteristiche rilevanti dell’individuo e/o del farmaco. Per agevolare l’applicazione del metodo anche ai ricercatori di formazione non statistica, sono in fase di pubblicazione un tutorial in R e uno in Stata.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografia

1. Rasmussen L, Wettermark B, Steinke D, Pottegård A. Core concepts in pharmacoepidemiology: Measures of drug utilization based on individual-level drug dispensing data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2022;31(10):1015-26. doi: 10.1002/pds.5490
2. Gini R, Pajouheshnia R, Gardarsdottir H et al. Describing diversity of real world data sources in pharmacoepidemiologic studies: The DIVERSE scoping review. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2024;33(5):e5787. doi: 10.1002/PDS.5787
3. Støvring H, Pottegård A, Hallas J. Determining prescription durations based on the parametric waiting time distribution. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25(12):1451-59. doi: 10.1002/pds.4114
4. Hallas J, Gaist D, Bjerrum L. The waiting time distribution as a graphical approach to epidemiologic measures of drug utilization. Epidemiology 1997;8(6):666-70. doi: 10.1097/00001648-199710000-00009
5. Pottegård A, Hallas J. Assigning exposure duration to single prescriptions by use of the waiting time distribution. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22(8):803-9. doi: 10.1002/pds.3459
6. Cox D. Renewal Theory. London, Methuen and Co., 1970.
7. Thrane JM, Støvring H, Hellfritzsch M, Hallas J, Pottegård A. Empirical validation of the reverse parametric waiting time distribution and standard methods to estimate prescription durations for warfarin. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27(9):1011-18. doi: 10.1002/pds.4581