L’importanza epigenetica dei primi 1.000 giorni

Numerosi studi epidemiologici ci indicano che gli stress ambientali durante il periodo pre-natale possono portare allo sviluppo di disturbi metabolici, quali l’obesità, il diabete di tipo 2, l’ipertensione e alcuni disturbi psichiatrici caratteristici della vita adulta. Questo modello teorico è conosciuto con la sigla DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) e si basa sull’ipotesi che la “memoria epigenetica”, comprendente meccanismi quali la metilazione del DNA, le modificazioni istoniche e l’espressione dei microRNA, sia plasmata da stimoli ambientali durante la fase dello sviluppo in utero. Secondo la teoria dei mille giorni, sarebbero appunto i primi mille giorni dal concepimento quelli che hanno l’impatto più significativo sulla nostra vita.¹ Per esempio, è stato osservato che i neonati con un basso peso alla nascita (sotto i 2,5 kg) hanno un aumentato rischio di morire in seguito a patologie cardiovascolari,² diabete di tipo 2³ e sindrome metabolica.⁴
Il modello teorico DOHaD riveste l’epigenetica di una funzione di rilievo, proprio perché in base a questa teoria le patologie si svilupperebbero partendo da stimolazioni ambientali raccolte durante lo sviluppo fetale.
A tal proposito, vi sono studi condotti su animali che dimostrano come le condizioni nutrizionali durante la fase dello sviluppo siano in grado di condizionare la regolazione epigenetica nella vita adulta. Si è osservato che l’espressione del gene dell’insulina e del gene PDX1 codificante per un fattore trascrizionale implicato nell’espressione dell’insulina nel pancreas era notevolmente ridotta in topi che avevano ricevuto un apporto energetico inferiore durante il periodo fetale rispetto a quelli che avevano ricevuto un apporto calorico normale. Una ridotta assunzione calorica stimola la metilazione del DNA e la demetilazione dell’istone H3K9 nel gene PDX1, mentre riduce l’acetilazione dell’istone H3 nella regione promotore del medesimo gene. Inoltre, a livello del gene GLUT4 espresso nelle cellule muscolo-scheletriche, si è visto che una malnutrizione durante il periodo in utero reprime l’espressione del gene stesso, causa un aumento della metilazione di H3K9 e dell’espressione delle istone-acetilasi 1 e 4 e porta a una riduzione dei livelli di acetilazione di H3K14 nella regione del promotore.⁵

Gli studi nell’uomo

Sebbene gli studi condotti nell’uomo mostrino alcuni limiti, quali la difficoltà di investigare una patologia che si svilupperebbe anni dopo lo stimolo che ne ha dato inizio, numerose evidenze si stanno via via accumulando. Questo filone di ricerca prende il via da un’osservazione epidemiologica a seguito del cosiddetto Dutch Hunger Winter, la carestia olandese avvenuta nel 1944: alla fine della Seconda guerra mondiale, l’esercito tedesco bloccò i rifornimenti ad alcuni territori dei Paesi Bassi e una parte della popolazione patì gravemente la fame. Il risultato fu che i figli nati da donne che erano in gravidanza durante il periodo della carestia avevano, da adulti, un rischio maggiore di malattie cardiovascolari, diabete e ipertensione arteriosa.⁶
Più recentemente, si è cercato di individuare quale possa essere il segnale molecolare in grado di marcare indelebilmente il DNA a seguito di esperienze in utero. Da questi studi è emerso che le esperienze in utero modificano l’individuo dal punto di vista epigenetico: i soggetti nati da madri che avevano sofferto la malnutrizione nel Dutch Hunger Winter mostravano una ridotta metilazione nella regione del promotore del gene IGF2.⁷ Queste modificazioni non sono solamente legate a restrizioni caloriche; infatti, un risultato comparabile è stato osservato nei linfociti del cordone ombelicale di donne che hanno sofferto in gravidanza di diabete gestazionale.⁸ Inoltre, la minore metilazione del DNA della regione promotore del gene IGF2 in queste cellule era positivamente associata all’obesità paterna.⁹

Il ruolo paterno

Al riguardo, è interessante introdurre il ruolo paterno in questo meccanismo finemente regolato. Finora, infatti, l’attenzione si è quasi totalmente focalizzata sull’ambiente materno, sull’importanza di una dieta equilibrata e di un ambiente sano in cui il bambino cresce e sviluppa i propri geni e il relativo controllo epigenetico e le proprie interazioni. Ma è possibile attribuire anche alla figura paterna una responsabilità e una funzione? Le evidenze che cominciano ad accumularsi sembrano mostrare un possibile effetto epigenetico transgenerazionale, che si trasmette anche attraverso la linea germinale paterna.¹⁰ Questo effetto potrebbe essere mediato dalle modificazioni epigenetiche che si accumulano nello sperma in risposta a stili di vita sbagliati, quali fumo, alcol, scarso esercizio fisico, dieta poco bilanciata, esposizione all’inquinamento dell’aria.¹¹ In uno studio condotto su 67 volontari sani, si è osservata un’associazione tra il grado di obesità e il pattern di metilazione nello sperma.¹²

Evoluzione e adattamento

È possibile ipotizzare che ci sia un vantaggio in termini di evoluzione nella trasmissione transgenerazionale dei marcatori epigenetici, perché in questo modo i genitori potrebbero trasmettere ai figli non soltanto il loro materiale genetico, ma anche le esperienze accumulate durante la vita: questo rappresenterebbe uno straordinario meccanismo di adattamento all’ambiente per la generazione successiva.
Sicuramente sono ancora numerose le lacune che riguardano queste tematiche, ma ci sono molti gruppi di ricerca che stanno focalizzando la loro attenzione e i loro studi sulla totale comprensione di questi meccanismi. Un esempio concreto è il Pregnancy and Childhood Epigenetics (PACE), un consorzio che riunisce tutti i ricercatori del mondo interessati allo studio degli impatti dell’ambiente sullo sviluppo e sulle prime fasi della vita di un individuo. Siamo quindi fiduciosi nel fatto che, in un futuro prossimo, si possa avere un quadro il più completo possibile del ruolo dell’ambiente in cui cresciamo e dello stile di vita sulla nostra salute.

Bibliografia

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2. Barker DJ, Winter PD, Osmond C, Margetts B, Simmonds SJ. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2(8663):577-80.
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4. Barker DJ. The fetal and infant origins of adult disease. BMJ 1990;301(6761):1111.
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6. Painter RC, Roseboom TJ, Bleker OP. Prenatal exposure to the Dutch famine and disease in later life: an overview. Reprod Toxicol 2005;20(3):345-52.
7. Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2008;105(44):17046-49.
8. Chen D, Zhang A, Fang M et al. Increased methylation at differentially methylated region of GNAS in infants born to gestational diabetes. BMC Med Genet 2014;15:108.
9. Soubry A, Schildkraut JM, Murtha A et al. Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort. BMC Med 2013;11:29.
10. Stuppia L, Franzago M, Ballerini P, Gatta V, Antonucci I. Epigenetics and male reproduction: the consequences of paternal lifestyle on fertility, embryo development, and children lifetime health. Clinical epigenetics 2015;7:120.
11. Meeker JD, Stapleton HM. House dust concentrations of organophosphate flame retardants in relation to hormone levels and semen quality parameters. Environ Health Perspect 2010;118(3):318-23.
12. Soubry A, Guo L, Huang Z et al. Obesity-related DNA methylation at imprinted genes in human sperm: Results from the TIEGER study. Clin Epigenetics 2016;8:51.

Glossario

Metilazione del DNA: aggiunta di un gruppo metile (-CH3) in particolari regioni del genoma a opera di enzimi chiamati DNA metiltransferasi (DNMT).
Modificazioni istoniche: modificazioni degli istoni, cioè le proteine basiche che si legano al DNA e costituiscono la componente strutturale della cromatina.
Espressione genica: processo attraverso cui l’informazione contenuta in un gene (costituita di DNA) viene convertita in una macromolecola funzionale (tipicamente una proteina).
Gene PDX1: gene responsabile dello sviluppo pancreatico.
Acetilazione: modificazione chimica che prevede l’aggiunta o la rimozione di un gruppo acetilico agli istoni nella cromatina; tale processo causa una modifica alla carica istonica e al grado di compattazione del materiale genetico all’interno della cromatina.
Gene GLUT4: uno dei geni responsabili del trasporto del glucosio.
Gene IGF2: gene che codifica per un ormone proteico insulino-simile e che promuove la crescita nel periodo gestazionale.