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09/03/2021

ITA-COVID19: rete multiregionale per la conduzione di studi osservazionali sull’associazione tra esposizione a farmaci e/o vaccini e COVID-19

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La rapida diffusione della pandemia di COVID-19 ha drammaticamente messo in crisi i servizi sanitari nazionali, a causa della scarsa organizzazione delle cure a livello territoriale e soprattutto ospedaliero. Inoltre, l’indisponibilità di terapie efficaci nel contrastare l’infezione ha determinato un’altissima morbosità e mortalità. Fin dall’inizio della pandemia, sono state quindi formulate varie ipotesi sul possibile ruolo eziologico di alcuni farmaci e vaccini sul rischio di infezione da SARS-CoV-2 e sulla prognosi dei pazienti affetti da COVID-19.1-9
A seguito dell’emergenza pandemica, si è creata la rete ITA-COVID-19 tra alcune regioni/aziende sanitarie e università, con finalità di ricerca, che ha l’obiettivo di favorire la rapida conduzione di studi osservazionali nel corso della pandemia di COVID-19. Gli studi osservazionali sui farmaci possono, infatti, contribuire a stimare, in tempi relativamente brevi, attraverso l’utilizzo di banche dati sanitarie, l’eventuale effetto protettivo di determinati farmaci o vaccini sull’infezione da SARS-CoV-2 o il rischio di ospedalizzazione o morte di pazienti affetti da COVID-19.
Il primo studio condotto attraverso la rete ITA-COVID19 ha preso spunto da evidenze basate su studi in vitro, in merito al ruolo delle terapie farmacologiche con ACE inibitori e/o sartani sul rischio di infezione da SARS-CoV-2 e sulla prognosi dei pazienti con COVID-19. Già questa prima esperienza, che ha portato in tempi brevi alla pubblicazione dello studio10 (figura S1, materiali aggiuntivi on-line), ha dimostrato le potenzialità di questo modello organizzativo nel garantire risposte tempestive, anche a supporto di decisioni regolatorie. In tal senso, al fine di fornire una stima della mortalità, da utilizzare come comparatore in studi di fase II, è stato condotto e pubblicato uno studio di mortalità nella coorte di pazienti ricoverati a causa di COVID-19.11

La rete, tramite un approccio di analisi distribuite,12-14 utilizza dati provenienti da archivi sanitari correnti (incluso il registro di sorveglianza del COVID-19), trasformati a livello locale in un common data model (CDM) e successivamente, attraverso l’applicativo TheShinISS,15 in dataset analitici anonimizzati che vengono poi condivisi con il centro coordinatore per la conduzione di analisi a livello centrale (figura S2).

TheShinISS, applicativo open-source sviluppato con il software statistico R e la libreria Shiny,16 è stato progettato e realizzato dai ricercatori del Reparto di farmacoepidemiologia e farmacosorveglianza del CNRVF dell’ISS per la conduzione di analisi distribuite per i principali disegni di studi epidemiologici (descrittivi, coorte, caso-controllo, caso-coorte, self-controlled case-series).

Le Regioni o aziende partecipanti, dopo aver condiviso il protocollo dello studio, ricevono l’applicativo insieme alle procedure operative (SOP) che descrivono nel dettaglio le fasi necessarie per:

  • l’estrazione della coorte in studio;
  • la predisposizione dei flussi correnti sulla base dei CDM;
  • il linkage della coorte con i flussi correnti, tramite “TheShinISS”;
  • la creazione del dataset di analisi anonimizzato.

Per i dettagli, si veda la figura S3.

Al momento sono in fase di conclusione studi osservazionali sulla relazione tra infezione da SARS-CoV-2 e/o prognosi dei pazienti con COVID-19 e:

  • clorochina/idrossiclorochina in pazienti reumatici (studio caso-controllo, ITA-COVID19: HCQ/CQL);
  • vaccinazione antinfluenzale (studi di coorte, ITA-COVID19: Vaccini).

A oggi, la popolazione studiata, circa 116.000 soggetti con tampone positivo per COVID-19, corrisponde a circa il 35% della popolazione italiana.
La grande dimensione degli studi permette di condurre molteplici analisi di sottogruppo e di sensibilità necessarie per confermare la robustezza dei risultati, soprattutto quando questi provengono da studi condotti durante periodi emergenziali.
L’applicativo TheShinISS è risultato di facile uso a livello locale, flessibile nell’adattarsi ai differenti quesiti di ricerca e, attraverso la riproducibilità completa di tutte le fasi di analisi, ha garantito standard elevati di qualità nella creazione dei dataset di analisi. Tali caratteristiche hanno reso possibile la partecipazione di più regioni e, soprattutto, la riduzione dei tempi di conduzione degli studi.
Nelle regioni partecipanti, una criticità emersa è stato l’aggiornamento di alcuni flussi informativi, in particolare quelli delle prescrizioni farmaceutiche e dei ricoveri ospedalieri.
Per dare una maggiore copertura nazionale alla rete ITA-COVID19 e per approfondire il ruolo causale anche di farmaci a bassa prevalenza d’uso, sarebbe necessario il coinvolgimento di altre regioni, purché in grado di garantire la disponibilità delle banche dati necessarie alla conduzione degli studi.

Conflitti di interesse dichiarati: Gianluca Trifirò: coordinatore del Master di II Iivello “Farmacovigilanza, farmacoepidemiologia, farmacoeconomia: valutazioni tramite real world data” presso Università di Messina che è stato parzialmente finanziato da alcune aziende farmaceutiche; coordinatore di un gruppo di ricerca presso Università di Messina che ha ricevuto negli ultimi tre anni alcuni finanziamenti non condizionati da aziende farmaceutiche quali AstraZeneca, Amgen, Pfizer, Boehringer per la conduzione di studi osservazionali; partecipazioni negli ultimi tre anni a seminari e advisory board non correlati alle tematiche dell’articolo e sponsorizzati da diverse aziende farmaceutiche.

 

Bibliografia

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  2. Watkins J. Preventing a covid-19 pandemic. BMJ 2020;368:m810.
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  4. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2020;17(5):259-60.
  5. Palacios G, Hornig M, Cisterna D et al. Streptococcus pneumoniae coinfection is correlated with the severity of H1N1 pandemic influenza. PLoS One 2009;4(12):e8540.
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  9. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care 2020;57:279-83.
  10. Trifirò G, Massari M, Da Cas R et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Death in Patients Hospitalised with COVID-19: A Retrospective Italian Cohort Study of 43,000 Patients. Drug Saf 2020;43(12):1297-308.
  11. Ferroni E, Giorgi Rossi P, Spila Alegiani S et al. Survival of hospitalized COVID-19 patients in Northern Italy: a population-based cohort study by the ITA-COVID19 network. Clin Epidemiol 2020;12:1337-46.
  12. Gini R, Sturkenboom MCJ, Sultana J et al. Different Strategies to Execute Multi‐Database Studies for Medicines Surveillance in Real‐World Setting: A Reflection on the European Model. Clin Pharmacol Ther 2020;108(2):228-35.
  13. Ball R, Robb M, Anderson SA, Dal Pan G. The FDA’s sentinel initiative – a comprehensive approach to medical product surveillance. Clin Pharmacol Ther 2016;99(3):265-68.
  14. Hripcsak G, Duke JD, Shah NH et al. Observational health data sciences and informatics (OHDSI): opportunities for observational researchers. Stud Health Technol Inform 2015;216:574-78.
  15. Massari M, Spila Alegiani S, Da Cas R, Menniti Ippolito F. TheShinISS: un applicativo open-source per la conduzione di analisi distribuite in studi di farmacoepidemiologia di tipo multi-database. Boll Epidemiol Naz 2020;1(2):39-45. Disponibile all’indirizzo: https://www.epicentro.iss.it/ben/2020/4/volume2-2020-articolo-6.pdf
  16. Chang W, Cheng J, Allaire JJ, Xie Y, McPherson J. 2shiny: Web Application Framework for R. R package version 1.5.0. 2020. Disponibile all’indirizzo: https://CRAN.R-project.org/package=shiny
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