Gemelli identici, eppure diversi

Lo scorso aprile sono stati pubblicati su Molecular Psychiatry i risultati di una ricerca dell’Institute of Psychiatry del King’s College di Londra¹ in cui sono stati identificati pattern di metilazione del DNA associati a diagnosi di autismo e ad alcuni tratti comportamentali pertinenti, con una relazione dose-risposta tra il numero di siti metilati e la gravità dei sintomi. Parte delle differenze rilevate nei pattern di metilazione sono state trovate in alcuni geni coinvolti nelle fasi precoci dello sviluppo del cervello o in alcune regioni del genoma che già si sapeva fossero associate ad ASD (disturbi dello spettro autistico). La ricerca ha utilizzato i campioni di 50 coppie di gemelli monozigoti (MZ): in 34 uno dei gemelli era autistico o presentava ASD, in 5 coppie entrambi i gemelli erano diagnosticati con ASD e le rimanenti 11 coppie erano di gemelli in buona salute.

Abbiamo ormai imparato che la metilazione del DNA è uno dei meccanismi epigenetici che regola l’attività dei geni senza cambiarne la sequenza e si ritiene che sia proprio questa una delle modalità attraverso cui l’ambiente interagisce con il genoma modificandone l’espressione. Allora, per valutare il ruolo eziologico dell’ambiente, quale modello di studio migliore di quello dei gemelli MZ, in cui, potendo controllare per la componente genetica (di fatto gli MZ condividono l’intera sequenza del DNA), le differenze epigenetiche rilevate tra gemelli MZ “affetti” e “non affetti” – o anche tra gemelli MZ “esposti” e “non esposti” – potrebbero rendere comprensibile il percorso exposure-outcome?

C’è da dire che gli studi sui gemelli hanno costituito la “preistoria” degli studi sull’ereditarietà, a partire da Francis Galton (quello della curva a campana, cugino di Darwin), che già nella seconda metà dell’Ottocento ne aveva intuito le potenzialità per valutare gli effetti dell’ereditarietà (nature) e dell’ambiente (nurture) nel plasmare le caratteristiche umane.² Per lungo tempo il metodo gemellare classico è stato usato per “dipanare” le componenti genetiche e ambientali di patologie e tratti multifattoriali, suscitando molto consenso, ma anche diverse critiche da parte della comunità scientifica. Le nuove tecnologie di analisi del DNA, prodotto collaterale del Progetto genoma, hanno poi dato grande vigore all’utilizzo di popolazioni gemellari nella ricerca biomedica.³ Ma è nel 2005 che un articolo, dal titolo eloquente Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic Twins,⁴ ha mandato in fibrillazione il mondo degli epigenetisti e non solo. Il gruppo di ricerca dello spagnolo Mario Fraga, esaminando i profili epigenetici di 80 coppie di gemelli MZ di età compresa fra i 3 e i 74 anni, ha trovato che circa il 35%delle coppie erano epigeneticamente differenti. Già questa è una notizia: i gemelli identici non sono identici (ma ne avevamo qualche sentore…)! La notizia dentro la notizia è però che le differenze, sia per i profili di metilazione del DNA sia per l’acetilazione degli istoni (altro meccanismo di cui si è parlato in questa rubrica), aumentano progressivamente con l’età e che le maggiori differenze epigenetiche si osservano nelle coppie di gemelli che hanno stili di vita o storie mediche dissimili oppure che hanno trascorso molta parte della loro vita separati. I risultati ottenuti sul DNA dei linfociti sono stati anche confermati sull’epitelio buccale, sul tessuto muscolare, sugli adipociti intra-addominali, come a dire che l’età e l’accumulo di esposizioni ambientali lasciano un marchio epigenetico specifico del tessuto sul DNA, che modifica l’attività di trascrizione di geni vari e potrebbe rendere conto anche delle differenze osservate in gemelli MZ in termini di insorgenza di malattie.

Tutto sembrerebbe tornare! Ma mai niente è facile… Di fatto, soprattutto con un approccio trasversale, non si è in grado di dire se le modificazioni epigenetiche osservate siano causa della malattia o causate da questa o, magari, dalla terapia. Se si è interessati allo studio dei meccanismi eziopatologici è necessario allora adottare un approccio longitudinale che preveda la rilevazione periodica delle esposizioni, degli outcome e dei campioni. In questo senso, il follow-up di coorti di neonati con campioni presi alla nascita e ripetuti nel tempo costituisce una risorsa preziosa (ci sono diverse iniziative in questo senso, con network internazionali ben rodati, di cui presto vedremo i risultati), che diventa preziosissima se la coorte di neonati è costituita da gemelli.

È proprio la minicoorte PETS, 5 250 coppie di gemelli arruolati durante la gravidanza a Melbourne in Australia, che, grazie alla diversificazione dei campioni raccolti al parto (placenta, cordone, sangue da cordone, spot di sangue su carta bibula, epitelio buccale) e durante il follow-up, potrà fornire indicazioni solide sulla trasformazione dell’epigenoma dalla nascita, in termini di variabilità genetica sottostante, di contributo dell’ambiente intrauterino, del background familiare, delle esperienze singole e personali vissute dal bambino. Il Registro nazionale gemelli dell’Istituto superiore di sanità6 sta conducendo un lavoro analogo, senza finanziamenti dedicati, in 8 centri nascita italiani (progetto MUBICOS),7 con la sola risorsa del personale che lavora meravigliosamente nelle strutture coinvolte. Per ora è disponibile un ricco database di campioni di saliva e di sangue su carta bibula che attende mezzi per uscire dalla banca biologica! PS: Le autrici mentirebbero dichiarando di non avere conflitti di interesse!!

Bibliografia

1. Wong CC, Meaburn EL, Ronald A et al. Methylomic analysis of monozygotic twins discordant for autism spectrum disorder and related behavioural traits. Mol Psychiatry 2013 [Epub ahead of print].
2. Galton F. The history of twins, as a criterion of the relative powers of nature and nurture (1,2). Int J Epidemiol 2012; 41(4): 905-11.
3. Boomsma D, Busjahn A, Peltonen L. Classical twin studies and beyond. Nat Rev Genet 2002; 3(11): 872-82.
4. Fraga MF, Ballestar E, Pa MF et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(30): 10604-9.
5. Martino D, Loke YJ, Gordon L et al. Longitudinal, genome-scale analysis of DNA methylation in twins from birth to 18 months of age reveals rapid epigenetic change in early life and pair-specific effects of discordance. Genome Biol 2013; 14(5): R42.
6. www.iss.it/gemelli
7. Brescianini S, Fagnani C, Toccaceli V et al. An update on the Italian Twin Register: advances in cohort recruitment, project building and network development. Twin Res Hum Genet 2013; 16(1): 190-6.