Epigenetica e disturbo post-traumatico da stress: il ruolo dell’ambiente

Le interazioni esistenti tra i nostri geni e l’ambiente che ci circonda sono sempre state oggetto dei nostri articoli all’interno di questa rubrica. 
In questo numero affronteremo nello specifico il ruolo dell’epigenetica nello sviluppo di quello che viene definito disturbo post-traumatico da stress (PTSD, Post Traumatic Stress Disorder). 
In psicologia e psichiatria, il PTSD è l’insieme delle forti sofferenze psicologiche che conseguono a un evento traumatico, catastrofico o violento. Definito e studiato negli Stati Uniti soprattutto a partire dalla guerra del Vietnam e dai suoi effetti sui veterani,¹ il PTSD può manifestarsi in persone di tutte le età, dai bambini e adolescenti alle persone adulte, e può verificarsi anche nei familiari, nei testimoni, nei soccorritori dei soggetti coinvolti in un evento traumatico.² Il PTSD può derivare anche da un’esposizione ripetuta e continua a episodi di violenza e di trascuratezza. In diversi studi, si è osservato che, soprattutto nel caso dei bambini e degli adolescenti, anche un’esposizione mediata, come può essere quella attraverso i media, a fatti che coinvolgano per esempio il proprio Paese o la propria città può generare condizioni di PTSD. Le ricerche effettuate direttamente su diverse aree del cervello hanno dimostrato che gli individui affetti da PTSD producono livelli anormali di ormoni coinvolti nella risposta allo stress e alla paura. Il centro responsabile di questa risposta sarebbe l’amigdala, una piccola ghiandola endocrina posta alla base del cervello.  
Eventi traumatici o episodi di forte stress vissuti nel corso dell’infanzia, così come un particolare contesto sociale, sono stati associati a disturbi comportamentali che si manifestano più avanti nel corso della vita.³ 
Quali sono i meccanismi che mediano tra le esperienze dei primi anni di vita e i cambiamenti stabili nel fenotipo, osservabili più avanti nella vita? Un ruolo chiave viene svolto dai meccanismi epigenetici, responsabili di come gli stessi geni possano avere livelli di espressione diversi in cellule differenti e in fasi della vita diverse. Nel caso di un disturbo mentale come il PTSD, in cui l’esposizione a un grave evento traumatico rappresenta la conditio sine qua non per poter fare una diagnosi, la ricerca epigenetica si focalizza sulla vulnerabilità: l’epigenetica, quindi, non può che accrescere o diminuire la vulnerabilità allo sviluppo di un PTSD in seguito all’esposizione a un evento traumatico, che ha caratteristiche particolari e specifiche descritte nel DSM-5.
Nello specifico, in questo numero ci focalizzeremo sulla metilazione del DNA, una modificazione covalente che prevede l’aggiunta di un gruppo metile a una delle basi che compongono il nostro DNA. Uno specifico pattern di metilazione del DNA si stabilisce solitamente durante lo sviluppo e genera profili di espressione precisi e specifici che sono fondamentali per lo sviluppo dei vertebrati.⁴
Una delle prime evidenze del ruolo della metilazione del DNA sull’espressione genica in risposta a stimoli sociali differenti ci viene fornita da uno studio effettuato in vivo, che mostra come differenze nelle cure materne possano portare a differenti risposte a eventi stressori nei ratti.⁵ Se ben vi ricordate, avevamo già discusso questi interessanti risultati nel secondo numero di questa rubrica, “Caress your DNA, live healthier!”,⁶ osservando che animali che ricevono amorevoli cure materne nei primi giorni di vita mostrano una metilazione ridotta (e quindi una maggiore espressione) del gene NR3C1, che codifica per il recettore dei glucocorticoidi a livello dell’ippocampo, rispetto agli animali che hanno ricevuto meno cure.
Allo stesso modo, anche episodi traumatici sono in grado di alterare la metilazione del DNA in specifiche regioni del nostro cervello: per esempio, la metilazione del fattore di crescita nervoso BDNF (Brain-derived Nerve Growth Factor) nella corteccia prefrontale è alterata in seguito a eventi traumatici vissuti durante le prime fasi della vita.⁷ 
Studi condotti su modelli animali hanno mostrato la stretta correlazione esistente tra stress prenatale e alterazioni comportamentali che si sviluppano nel corso della vita dei modelli animali utilizzati: tali alterazioni mimano pattern comportamentali disorganizzati che si possono riscontrare in alcuni soggetti che soddisfano i criteri diagnostici per un disturbo dello spettro schizofrenico. Si è osservato che, in questi animali, la metilazione dei geni Gad67 (gene che codifica per un enzima in grado di catalizzare la decarbossilazione del glutammato in GABA e CO₂; espresso a livello sinaptico) e RELN (gene che codifica per una glicoproteina della matrice extracellulare che gioca un ruolo fondamentale nella corretta migrazione neuronale durante la fase prenatale e perinatale) risultava elevata nei neuroni della corteccia frontale. Questo elevato pattern di metilazione causa l’inibizione del sistema GABAergico osservata in alcune forme di schizofrenia.^8-10 
Ma non è solamente il nostro sistema nervoso a essere coinvolto in queste modificazioni epigenetiche: sono diversi i tessuti e gli organi che vengono coinvolti in tale processo. Uno studio condotto in seguito alla tempesta di ghiaccio che si è abbattuta in Quebec nel 1988 mostra che i bambini nati intorno a quel periodo hanno alterazioni nella metilazione del DNA. Infatti, a tredici anni di distanza, isolando le cellule T (cellule coinvolte nella risposta adattativa del nostro sistema immunitario) dei bambini nati subito dopo la tempesta di ghiaccio, sono state osservate alterazioni nella metilazione di geni coinvolti nell’immunità e nell’infiammazione che rendono questi soggetti maggiormente predisposti ad avere un indice di massa corporea elevato e una maggiore produzione di citochine (molecole coinvolte nel processo infiammatorio dell’organismo).¹¹
Tuttavia, non tutti i soggetti che sono stati esposti a episodi di forte stress nelle prime fasi della loro vita sono destinati a sviluppare in seguito un PTSD, ed è pure vero che non tutti i soggetti che sviluppano un PTSD sono stati esposti a eventi stressori chiaramente identificabili in precedenza. Vi è, quindi, una commistione di fattori, genetici ed epigenetici, ambientali e che riguardano lo stile di vita, che sono difficili da determinare e da considerare singolarmente. Inoltre, non è chiaro se l’epigenetica può essere correlata solo alla vulnerabilità all’esposizione o se è possibile pensare a un effetto dell’epigenetica sulla propensione all’esposizione a eventi traumatici.
Aggiungiamo anche il fatto che gli studi su popolazioni sono difficili da condurre e l’impossibilità di studiare direttamente gli effetti a livello neuronale e cerebrale di episodi traumatici limitano molto le conclusioni che si possono trarre, rendendole – come è ovvio che sia – parziali e indirette.
Vi sono studi che hanno precedentemente identificato quattro polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel gene FKBP5 che non predicono il PTSD da sole, ma interagiscono con i traumi infantili per prevedere un aumento del rischio di sviluppare PTSD nell’adulto. FKBP5 è un gene che regola negativamente il recettore dei glucocorticoidi interagendo con una specifica proteina espressa sulla superficie di tale recettore e impedendo di conseguenza il legame con il ligando specifico, promuovendo così la resistenza ai glucocorticoidi.
Come si può evincere, i glucocorticoidi sono dei “sensori fisiologici” dello stress sociale e ambientale ed eventi di modificazione della metilazione dei geni che regolano l’espressione dei glucocorticoidi in specifiche finestre temporali nel corso della vita giocano un ruolo chiave nello sviluppo di PTSD.
Il riconoscimento clinico del PTSD ha rappresentato la prima grande conquista per la lotta contro questa patologia e le terapie psichiatriche e psicologiche a oggi adottate sono in grado di alleviare, se non addirittura eliminare, i sintomi e le conseguenze sulla qualità della vita dei pazienti che ne sono affetti.

Bibliografia

1. Foy DW, Carroll EM, Donahoe CP Jr. Etiological factors in the development of PTSD in clinical samples of Vietnam combat veterans. J Clin Psychol 1987;43(1):17-27.
2. Gunter HN, O’Toole BI, Dadds MM, Catts SV. Family emotional climate in childhood and risk of PTSD in adult children of Australian Vietnam veterans. Psychiatry Res 2020;294:113509.
3. Syed SA, Nemeroff CB. Early Life Stress, Mood, and Anxiety Disorders. Chronic Stress (Thousand Oaks) 2017;1:2470547017694461.
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5. Francis D, Diorio J, Liu D, Meaney MJ. Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science 1999;286(5442):1155-58.
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8. Matrisciano F, Tueting P, Dalal I et al. Epigenetic modifications of GABAergic interneurons are associated with the schizophrenia-like phenotype induced by prenatal stress in mice. Neuropharmacology 2013;68:184-94.
9. Veldic M, Kadriu B, Maloku E et al. Epigenetic mechanisms expressed in basal ganglia GABAergic neurons differentiate schizophrenia from bipolar disorder. Schizophr Res 2007;91(1-3):51-61.
10. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 2005;6(4):312-24.
11. Cao-Lei L, Massart R, Suderman MJ et al. DNA methylation signatures triggered by prenatal maternal stress exposure to a natural disaster: Project Ice Storm. PloS One 2014;9(9):e107653.