Elementare, Watson!

Sono passati 60 anni dalla pubblicazione su Nature delle due paginette sulla doppia elica del DNA che hanno rivoluzionato il mondo della biologia (25.04.1953), sbaragliando tutti gli altri programmi di ricerca (in particolare sul metabolismo delle cellule tumorali), 40 anni dal primo successo del DNA ricombinante, 30 anni dalla prima applicazione della Polymerase Chain Reaction, scoperte che hanno consentito una crescita esponenziale della biologia molecolare; 30 anni dalla scoperta del primo oncogene mutato (RAS) in tumori umani; 25 anni dall’ipotesi di Vogelstein che il cancro è causato da mutazioni sequenziali di specifici oncogeni e geni oncosopressori che conferma l’ipotesi multistage di Armitage e Doll, anch’essa del 1953, considerando l’andamento esponenziale dell’incidenza del cancro con l’età (I = α (età)5); 10 anni dal completamento della sequenza del genoma umano, che da un lato ha sconvolto il dogma centrale della biologia molecolare (che prevedeva un gene per ogni proteina, mentre abbiamo molto meno geni che proteine) e dall’altro ha aperto la strada alla produzione di farmaci a bersaglio molecolare che stanno facendo esplodere i sistemi sanitari di tutti i Paesi.

Inoltre, sono stati appena pubblicati i primi risultati del progetto ENCODE che ha chiarito il ruolo regolatore del cosiddetto DNA spazzatura: abbiamo solo 20-25.000 geni e forse un milione di interruttori per accenderli e spegnerli. Il concetto stesso di gene deve essere ripensato.

Un clima di novità

L’intervista a Watson su Cancer World non poteva cadere in un momento migliore: la provocazione è che lo studio del DNA ha rivelato i meccanismi causali del cancro, ma difficilmente porterà a una cura; l’attacco riguarda l’inerzia di accademia e clinica; invita a concentrare la ricerca sulle debolezze metaboliche delle cellule cancerose piuttosto che puntare su farmaci per bersagli molecolari specifici con ulteriore tossicità e comparsa di resistenza.

Mi sono iscritto a medicina nel 1963, poco dopo il conferimento del premio Nobel a Watson, Crick e Wilkins per la scoperta della struttura del DNA e l’ipotesi del suo meccanismo di replicazione. Non c’è relazione fra i due eventi (io volevo fare lo psichiatra), ma iniziare a studiare medicina 10 anni dopo la pubblicazione di quelle pagine su Nature ha modificato il mio progetto di vita personale. In 10 anni era già stato scoperto il codice per la traduzione dell’RNA messaggero, il meccanismo di sintesi proteica nei ribosomi. Al corso di biologia si respirava un’aria di rivoluzione, s’intravedeva il segreto della vita, la comprensione della genetica, del cancro. Si studiava Warburg quasi solo per curiosità: un premio Nobel che ha reso nota la strana osservazione che le cellule tumorali non consumano ossigeno e traggono la loro energia solo dalla glicolisi aerobica, per cui hanno bisogno di molto più glucosio. Crick scrisse un libro che avrebbe voluto intitolare La fine del vitalismo (l’editore gli impose poi il titolo di Uomini e molecole). Basta visioni teleologiche, energia vitale e stupidaggini simili!

Le scoperte del nuovo millennio

Il “dogma” della biologia molecolare prescriveva che saremmo giunti a spiegare la vita e il cancro con il DNA. Quando fu completato il progetto del genoma umano (primi anni Duemila) e venne l’epoca dei farmaci a bersaglio molecolare, sembrava realizzarsi la grande speranza che conoscendo i meccanismi molecolari del cancro si sarebbero potuti produrre farmaci specifici capaci di bloccarli. Alcuni successi clamorosi sui tumori ematologici galvanizzarono industria e oncologi. Nel campo della prevenzione si presumeva che piccole variazioni interindividuali della sequenza di basi del DNA, i cosiddetti Single Nucleotide Polymorphism (SNP), avrebbero spiegato la predisposizione a tutte le malattie. Si avviarono progetti faraonici, come la mappatura del DNA di tutta la popolazione dell’Islanda per studiarne le associazioni con le cause di morte e malattia. L’obiettivo era di produrre farmaci molecolari per la prevenzione o identificare le persone ad alto rischio da sottoporre a sorveglianza. Si avviarono megaprogetti per confrontare gli SNP dei sani e dei malati, con risultati difficilissimi da interpretare (molte associazioni apparenti appaiono per caso). Si scoprì molto, ma ben poco di fondamentale per il cancro.

Intanto i farmaci a bersaglio molecolare mostravano i loro limiti: pur efficaci, generalmente non sono risolutivi. La malattia talvolta si cronicizza ma non guarisce: un affare per l’industria! Intanto la tecnologia avanza più rapidamente delle idee. Oggi esistono tecnologie molto efficienti per analizzare la metilazione del DNA (Whole Genome Methylation) e i micro RNA, domani ci saranno tecnologie adeguate per esaminare la metilazione e l’acetilazione degli istoni, e la ricerca, come al solito, segue le tecnologie. Avremo nuove sorprese e scopriremo che le cose sono più complicate di quello che oggi possiamo immaginare. La spiegazione scientifica della vita può attendere.

Sessant’anni dopo la scoperta della doppia elica, all’età di 85 anni, Watson si è convinto che la strada che lui stesso ha promosso non porterà alla cura del cancro: nei tumori avanzati nessuno dei nuovi farmaci è efficace, se non per un breve periodo. Bisogna colpire il cancro – sostiene – nei suoi punti deboli, che sono comuni a pressoché tutti i tumori. Fra i punti comuni c’è il fatto che le cellule tumorali, in particolare le staminali, si difendono molto bene dai radicali liberi (ROS), indispensabili per l’apoptosi.

Altre strade da seguire

L’idea non è nuova. Philippe Bougnoux, grande lipidologo francese non citato da Watson, aveva mostrato oltre 10 anni fa che se ai roditori trattati con N-nitosourea, cancerogeno che induce tumori mammari, si somministrano acidi grassi omega-3, molto sensibili all’attacco dei ROS, assieme a una sostanza ossidante si riduce l’incidenza del cancro; mentre la vitamina E, antiossidante, la fa aumentare. Watson ricorda che la radioterapia e molte chemioterapie tradizionali agiscono aumentando la produzione di ROS, e anche i farmaci antiangiogenetici sono (temporaneamente) efficaci solo se associati a chemioterapie che aumentano i ROS.

Le grandi sperimentazioni cliniche di chemioprevenzione con alte dosi di vitamine antiossidanti in persone sane hanno anch’esse dimostrato che il cancro è più frequente nelle persone trattate che nel gruppo di controllo. Occorre colpire la difesa antiossidante delle cellule tumorali. Come minimo, chioserei io, non dare antiossidanti ai malati di cancro. Un’altra strada suggerita da Watson è di colpire il cancro nei processi di produzione di energia con farmaci che inibiscono la glicolisi (però molto tossici) o la fosforilazione ossidativa, come la metformina, più interessante per la bassa tossicità. Si tratta di un mimetico della restrizione calorica: riducendo la produzione di energia, attiva AMPK, il sensore dell’energia, e quindi riduce tutti i processi metabolici che consumano energia, compresa la proliferazione cellulare. La funzione di AMPK, tuttavia, è di consentire alla cellula di sopravvivere in carenza di nutrimento. Nelle cellule tumorali spesso AMPK è inibita o sottoregolata, per cui la cellula trattata con metformina si troverebbe senza energia e senza il principale meccanismo che le consentirebbe di risparmiarla; il conseguente stress energetico la renderebbe più sensibile alla chemioterapia. Anche qui l’idea non è nuova.

Valter Longo, altro personaggio non citato da Watson, ha dimostrato che nei roditori il digiuno nei giorni immediatamente precedenti e seguenti la chemioterapia ne aumenta clamorosamente l’efficacia. Sperimentazioni cliniche sono già in corso. Abbiamo dimostrato che la glicemia elevata, anche nell’intervallo di normalità, è associata a un maggior rischio e a una peggiore prognosi di tumori mammari. Anche i tumori cerebrali e quelli del colon hanno prognosi migliore con glicemia bassa. Verosimilmente, l’effetto del digiuno evidenziato da Longo è dovuto all’ipoglicemia e alla riduzione dei fattori di crescita, dipendenti dalla disponibilità di proteine. Negli anni Trenta del secolo scorso Warburg evidenziava che il cancro ha bisogno di glucosio; è ragionevole ipotizzare che riducendo la disponibilità di glucosio lo mettiamo in difficoltà. Da oltre 100 anni sappiamo che se agli animali diamo da mangiare il 25-30% in meno di quello che mangerebbero se avessero disponibilità illimitata di cibo vivono di più e si ammalano meno di cancro.

Elementare, Watson! La ricerca può ripartire da 100 anni fa.