L’epidemiologia occupazionale in Italia: un contributo allo scenario europeo

Dai primi studi ai programmi di ricerca nazionali

Nei primi anni Settanta, presso l’Università di Torino, è stata istituita una unità di epidemiologia dei tumori, guidata da Benedetto Terracini. I primi studi analitici di epidemiologia occupazionale furono focalizzati sul tumore della vescica, in seguito alla rilevazione di una ‘epidemia’ di decessi tra i lavoratori dell’IPCA (Industria Piemontese dei Colori di Anilina); altri studi sul tumore del polmone furono poi intrapresi in ragione delle attività prevalenti nella periferia industriale di Torino.^2,3 In Italia, uno dei primi studi di mortalità occupazionale fu condotto sui lavoratori addetti alla stampa di giornali;^4,5 per questo studio fu messo a punto un software per il calcolo degli annipersona.⁶ Studi successivi hanno riguardato la mortalità degli addetti alla produzione di pitture e vernici,⁷ coloranti contenenti amine aromatiche,⁸ fibr e di vetro,⁹ resine a base di formaldeide,¹⁰ cloruro di vinile¹¹ e condensatori elettrici contenenti policlorobifenili (PCB),¹² e la mortalità dei lavoratori delle raffinerie.¹³ Sempre all’inizio degli anni Settanta, l’avvio del programma delle Monografie della IARC (International Agency for Research on Cancer), sotto la direzione di Lorenzo Tomatis, diede vita a un’importante collaborazione tra epidemiologi italiani e la stessa IARC. Essa favorì la loro partecipazione attiva nella progettazione e realizzazione studi delle prime indagini multicentriche internazionali. Un esempio sono gli studi degli esposti a fibre di vetro,¹⁴ erbicidi clorofenolici, clorofenoli e diossine,¹⁵ o quelli su specifiche sedi tumorali quali laringe e ipofaringe.¹⁶ Quest’ultimo studio offrì inoltre l’opportunità di mettere a punto in Italia la prima matrice mansioneesposizione semiquantitativa per le sostanze cancerogene per l’apparato respiratorio.¹⁷
Negli anni Ottanta e Novanta l’epidemiologia occupazionale in Italia fu caratterizzata da un processo di crescita culturale e da un notevole aumento della produzione scientifica. Ciò fu il risultato di una sinergia positiva tra istituzioni di ricerca e autorità sanitarie pubbliche, ovvero la rete delle unità di medicina del lavoro che garantiva la copertura dell’intero territorio italiano. Era peraltro sempre presente una quota di competenze tecniche e organizzative maggiore nelle regioni del nord e del centro; ciò, in qualche modo, non favoriva lo sviluppo dell’epidemiologia occupazionale nel Mezzogiorno. La realizzazione di questo insieme di ricerche fu resa possibile da un’importante sollecitazione alla formazione da parte dell’Istituto superiore di sanità, in stretta collaborazione con altri istituti di ricerca.^18,19 In particolare, gli studi di coorte multicentrici, produssero competenze originali che, nel tempo, vennero poi apprezzate dalla comunità scientifica internazionale. L’osservazione di un aumentato rischio di carcinoma epatocellulare nell’industria italiana del cloruro di vinile^20,21 e nella coorte europea degli esposti a cloruro di vinile²² fu infatti considerata dalla IARC nell’aggiornamento della monografia su questa sostanza.²³ Gli stessi criteri dello studio di coorte multicentrico furono poi adottati per l’industria conciaria,²⁴ quella della vetreria artistica²⁵ e della produzione di gomma e materie plastiche.²⁶ Nel corso degli anni Novanta lo scenario normativo esercitò una funzione primaria per la prevenzione degli effetti sanitari derivanti dall’esposizione occupazionale. Infatti, dato l’uso su larga scala dell’amianto e data l’entità numerica dei lavoratori esposti, fu data particolare attenzione al rischio di tumori di eziologia professionale. Fu istituito un sistema di sorveglianza epidemiologica dei tumori professionali, tra cui il Registro nazionale italiano dei mesoteliomi (ReNaM) basato sulla cooperazione tra Governo centrale e Regioni.
Attualmente è in corso un progetto simile per il tumore nasale (ReNaTuNS) e per la sorveglianza epidemiologica della possibile origine professionale del tumore di polmone, vescica, laringe e cute (OCCAM). A partire dal 1994 fu stabilito di mettere a punto un sistema informativo nazionale per la registrazione degli esposti ad agenti cancerogeni, con il monitoraggio della storia lavorativa e particolare attenzione al rischio oncologico. La registrazione divenne obbligatoria solo dal 2007. Le esperienze di sorveglianza sui rischi e i relativi effetti sulla salute sono strettamente interconnessi con il riconoscimento delle malattie professionali, da parte delle istituzioni preposte; tale riconoscimento in Italia è curato dall’INAIL (Istituto nazionale per l’assicurazione e il riconoscimento degli infortuni sul lavoro) e dalle strutture regionali del Servizio sanitario nazionale. In tale contesto, il Registro nazionale mesoteliomi ha contribuito fortemente allo sviluppo della ricerca epidemiologica in questo settore.

Progressi metodologici e principali risultati

Nel campo dell’epidemiologia occupazionale, in particolare nell’epidemiologia oncologica dei tumori, gli ultimi trent’anni hanno visto importanti miglioramenti nella valutazione retrospettiva dell’esposizione, volta a ridurre gli errori di classificazione dell’esposizione e a rafforzare lo studio delle relazioni causali mezzo attraverso una valutazione quantitativa. Un primo passo fu la messa a punto di matrici mansioneesposizione populationbased (Job Exposure Matrix, JEM), successivamente accompagnate da valutazioni di esperti e, in alcuni casi, da questionari supplementari specifici per tipologia lavorativa.^27,28
Diversi gruppi di ricercatori italiani furono attivi nella messa a punto di questa metodologia innovativa. La matrice per le sostanze cancerogene per l’apparato respiratorio¹⁷ e la valutazione dell’esposizione effettuata nell’ambito dello studio italiano multicentrico su neoplasie emolinfopoietiche²⁹ sono alcuni dei principali risultati conseguiti in questa attività. Tuttavia, quando il trend della valutazione retrospettiva dell’esposizione si orientò verso la creazione di JEMs quantitative datadriven negli studi populationbased, il fatto che in Italia di non esistessero database nazionali di misurazioni pregresse, come la base dati Colchic in Francia o MEGA in Germania, costituiva un ostacolo che condusse i ricercatori a derivare la stima delle esposizioni da dati mutuati da altri Paesi.³⁰ La stessa mancanza di dati quantitativi sull’esposizione pregressa limitò le valutazioni negli studi in ambito industriale,³¹ anche se un’eccezione importante fu la JEM mansioneesposizione per il benzene utilizzata negli studi di coorte dell’industria calzaturiera.^32,33
I ricercatori italiani hanno contribuito ampiamente allo studio sugli effetti sanitari dell’esposizione all’amianto: Vigliani ha indagato il mesotelioma in relazione all’amianto nei primi anni Sessanta, e uno dei primi studi di coorte condotto in Italia fu quello dei minatori della miniera di crisotilo a Balangero.³⁴ L’associazione del mesotelioma maligno con l’esposizione non professionale all’amianto fu invece accuratamente studiata a Casale Monferrato, dove si trovava la più grande fabbrica italiana di cementoamianto.³⁵ L’interesse per la sorveglianza epidemiologica delle malattie asbestocorrelate persiste tutt’ora e stimola nuovi studi ad hoc.^36,37 Tuttavia, vi sono difficoltà per ottenere dati ugualmente attendibili per le altre malattie causate dall’amianto.³⁸
In Italia, fondamentale per l’epidemiologia è stato il 1976, anno in cui fu fondata da Giulio Alfredo Maccacaro (http://www. euroepi2010.org/maccacaro awards2.php), Epidemiologia & Prevenzione ovvero, quella che oggi è la rivista ufficiale dell’Associazione italiana di epidemiologia (AIE). Maccacaro era un eminente scienziato fortemente impegnato nella vita politica e sociale, che tra gli anni Sessanta e Settanta sostenne attivamente la lotta contro l’esposizione a sostanze nocive nei luoghi di lavoro e, in seguito, contro l’inquinamento ambientale. Nello stesso anno un episodio drammatico di contaminazione ambientale da diossina che si verificò nei pressi di Seveso fu un’opportunità per molte persone da tutta Italia di imparare l’epidemiologia “sul campo”. In effetti, l’epidemiologia italiana nel suo insieme fu profondamente segnata dalla figura di Maccacaro e dall’esperienza di Seveso. Gli effetti a lungo termine dell’incidente (mortalità e incidenza dei tumori) furono studiati nella coorte dei residenti a Seveso^39,40 e diversi studi di epidemiologia molecolare sono stati innestati all’interno della coorte.^41,42 L’esperienza acquisita ha portato a studi recenti su nuovi biomarcatori epigenetici^43-45 e alla realizzazione di un grande studio casocontrollo ItaliaUSA su Ambiente e genetica nell’eziologia del tumore del polmone (EAGLE),^46,47 parte dell’International Lung Cancer Consortium (ILCCO) e, insieme ad altri studi italiani,⁴⁸ del progetto IARC-Synergy sulle interazioni tra agenti cancerogeni in ambito professionale. Il IV e il X International Symposium on Epidemiology in Occupational Health, ISEOH, tenutisi rispettivamente nel 1985 e nel 1994 a Como, sono stati due pietre miliari nella diffusione della cultura epidemiologica in Italia. Inoltre, tre corsi internazionali sui “Metodi quantitativi in Epidemiologia” (Como, 1986), “Metodi di ricerca in Epidemiologia Occupazionale” (Como, 1987), e “Modelli multivariati in epidemiologia” (Santa Margherita Ligure, 1987) hanno posto le basi per ulteriori progressi nella progettazione degli studi e nell’analisi statistica. La crescente importanza dell’epidemiologia occupazionale in Italia è stata testimoniata dal fatto che un epidemiologo italiano (PA Bertazzi) è stato prima Segretario (19931996) e poi Presidente (19962000) della International Commission on Occupational Health (ICOH).

Sviluppi recenti e impegni futuri

Nei Paesi occidentali i livelli di esposizione a numerosi agenti cancerogeni, e probabilmente ad altre sostanze chimiche, sono diminuiti.⁴⁹ Resta necessario indagare sulle potenziali conseguenze delle esposizioni a basse dosi. Dato che le stime di rischio sono spesso caratterizzate da elevati margini di grande incertezza, definire la forma della relazione doserisposta in tutte le gamme di esposizione può essere di cruciale importanza. Inoltre, oggi una complicazione è la complessità di molti ambienti di lavoro, nei quali non dominano singoli agenti ed è presente la possibilità di interazioni. Entrambe le questioni delle basse dosi e delle esposizioni multiple costituiscono una sfida formidabile per l’epidemiologia occupazionale, e richiedono al tempo stesso una base grande di studi e la disponibilità di misure quantitative di esposizione ad agenti multipli.
Diversi studi multicentrici con tali caratteristiche sono stati o sono attualmente coordinati dalla IARC; alcuni sono a livello di popolazione, come per esempio Sinergy e il suo JEM quantitativo, SYNJEM; altri a livello industriale, come lo studio internazionale sull’industria della gomma, attualmente in fase di sviluppo con la sua JEM, EXASRUB, o ancora, lo studio sull’asfalto.^50-52 A seconda del disegno dello studio, è necessaria la disponibilità di grandi database con misure di esposizione pregresse, ma è indispensabile anche un grande sforzo per condurre le misurazioni. In Italia lo scenario normativo in materia di salute e sicurezza sul posto di lavoro è stato recentemente aggiornato dal decreto legislativo n. 81/2008.
La sorveglianza epidemiologica dell’esposizione professionale a sostanze cancerogene e gli effetti sanitari sono stati definiti e sviluppati secondo una visione comune. Inoltre, per la prima volta, i medici del lavoro devono raccogliere e trasmettere alle autorità centrali le informazioni riguardanti i lavoratori sottoposti a protocolli di sorveglianza sanitaria, classificati per fattore di rischio e per genere, tenendo conto di tutti i tipi di lavoro che comportano rischio sanitario. Gli studi di epidemiologia occupazionale hanno dato prova di essere utili anche nell’analisi complessa dei siti inquinati, in questa fase affrontata ormai in modo sistematico. In queste indagini è necessario differenziare l’impatto sanitario dell’esposizione ambientale da quello dovuto all’esposizione professionale,⁵³ come documentato per esempio dalle indagini relative all’area del petrolchimico di Gela in Sicilia.⁵⁴ Infine, l’esperienza italiana nell’epidemiologia occupazionale puù diventare una competenza fruttuosa per i Paesi a basso reddito che, come nel caso dell’amianto in Ecuador,⁵⁵ si trovano a dover valutare nel proprio contesto nazionale l’impatto sulla salute di particolari produzioni, tecnologie e agenti. Un ultimo commento riguarda il fatto che, per avere una dimensione degli attuali progressi e delle nuove prospettive acquisite dall’epidemiologia occupazionale, è necessaria la consapevolezza del suo continuo evolvere e della sua profonda connessione con l’epidemiologia ambientale.

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Occupational epidemiology in Italy: a contribution to the European framework

Foreword

The main goal of occupational epidemiology is to prevent diseases caused by the working environment, and the pursuit of this aim requires extensive investigations on the causal links between particular hazards and specific disease entities.¹ Occupational epidemiology is thus mainly concerned with etiologic research, in the frame of an observational paradigm. The purpose of the present paper is to review some aspects of the work performed by occupational epidemiologists in Italy, with special emphasis on scientific contributions that have proved to be of interest at the international level, and to briefly focus on some recent developments. The list of bibliographic references, in this frame, cannot be regarded as a systematic review, but rather a sequence of examples and casestudies unavoidably reflecting the Authors’ experience. In the early 1970s a Cancer Epidemiology Unit headed by Benedetto Terracini was established at the University of Turin. The first analytical studies in occupational epidemiology were focused on bladder cancer, following the discovery of the epidemic of deaths from this neoplasm in workers of the IPCA factory, and on lung cancer, undertaken in consideration of the economic activities prevalent in the industrial outskirts of Turin.^2,3 One of the first occupational mortality studies in Italy was on newspaper printing workers,^4,5 for which a computer program for personyear computation was developed.⁶ Subsequent studies investigated mortality among workers producing paint and varnishes,⁷ dyes containing aromatic amines,⁸ glass fibres,⁹ formaldehydebased resins,¹⁰ vinyl chloride,¹¹ and electrical,¹² and among oil refinery workers.¹³ In this frame, an important collaboration of Italian epidemiologists with IARC developed soon after the start of the IARC Monographs program under the direction of Lorenzo Tomatis, and helped their active participation in design and completion of the first multicentric, international studies set up by IARC, like those on manmade vitreous fibres (MMVF),¹⁴ chlorophenoxy herbicides, chlorophenols, and dioxins,¹⁵ and on laryngealhypopharyngeal cancer.¹⁶ This study also gave the opportunity to develop the first Italian semiquantitative jobexposure matrix for respiratory carcinogens.¹⁷
During the Eighties and Nineties, occupational epidemiology in Italy was characterized by a process of cultural growth and by a remarkable increase in scientific production. This was the result of a positive synergy between research institutions and public health authorities, namely the network of occupational health units that ensure a national coverage of the Italian territory, even if there has always been a gradient of technical and organizational skills that favoured the northern and central regions and somehow hampered the development of occupational epidemiology in the South. The realization of these research projects was fostered by a major effort in training promoted by the Istituto Superiore di Sanità in strict cooperation with a number of other research institutions.^18,19 Multicentric cohort studies, in particular, produced original knowledge that was eventually endorsed by the international scientific community.The observation of an increased risk of hepatocellular carcinoma in the Italian vinyl chloride industry^20,21 and in the European vinyl chloride cohort,²² was subsequently considered by IARC in the updating of the vinyl chloride Monograph.²³ Leather tanning,²⁴ art glass work,²⁵ rubber and plastics product making²⁶ were also investigated with a multicentric cohort approach.
During the ’90s the regulatory scenario impressed a primary function to the prevention of workrelated health damages. Due to the large scale use of asbestos and to the extent of exposed workers to carcinogens, special care has been given to occupational cancer risks. An epidemiological surveillance system of occupational cancer has been set up, including the Italian national mesothelioma register (ReNaM) on the basis of the cooperation between Central Government and Regions. A project with the same procedures is ongoing for nasal cancer (ReNaTuNS) and the systematic monitoring of lung, bladder, larynx and skin cancer to disclose their possible occupational origin (OcCaM). The registration of carcinogenic agents exposures in a nationwide informative system to follow and control the working case history with a special focus on neoplasm risks was started in 1994, but has been mandatory since 2007. The surveillance experiences on risks and health effects are strictly connected with the institutional recognition of occupational diseases (and injuries) conducted by Italian workers’ compensation authority (INAIL) and by the regional structures of National Health Service. As previously mentioned, the National Mesothelioma Register has strongly contributed to the development of epidemiologic research in this domain.

Methodological refinements and major findings

In occupational epidemiology, particularly in cancer epidemiology, in the last 30 years there have been important improvements in retrospective exposure assessment, aimed to reduce exposure misclassification and to strengthen the study of causal relations by their quantitative evaluation. A first step forward was the development of general population jobexposure matrices (JEMs), followed by expertbased assessment coupled with jobspecific supplemental questionnaires.^27,28 The JEM for respiratory carcinogens¹⁷ and the exposure assessment carried out in the Italian multicentric study on haemolymphopoietic malignancies²⁹ are among the main achievements in these fields. When the frontline of retrospective exposure assessment, however, moved to creating quantitative, datadriven JEMs in populationbased studies, the unavailability in Italy of nationwide databases of past measurements, like Colchic (France) or MEGA (Germany), constituted a major handicap and lead to deriving exposure estimates from data borrowed from other countries.³⁰ The same lack of quantitative past exposure data limited the analyses in industrybased studies,³¹ even if a remarkable exception was the industrybased JEM for benzene used in cohort studies on shoe makers. ^32,33 Italian researchers contributed extensively to the study of the health consequences of asbestos exposure: Vigliani investigated mesothelioma in relation to asbestos in the early 1960s, and one of the first formal cohort studies conducted in Italy was that on Balangero chrysotile miners.³⁴ The association of malignant mesothelioma with nonoccupational asbestos exposure was thoroughly investigated in Casale Monferrato, where the largest Italian asbestoscement factory was located.³⁵ There is a continuing interest for the epidemiologic surveillance of asbestosrelated diseases, that stimulates new ad hoc studies.^36,37 There are, however, difficulties in obtaining comparatively reliable data on other diseases due to asbestos.³⁸
A topic year for epidemiology in Italy was 1976, which saw the foundation of the journal Epidemiologia e Prevenzione, the official journal of the Associazione italiana di epidemiologia (AIE), by Giulio Alfredo Maccacaro (http://www.euroepi 2010.org/maccacaroawards2.php), an eminent scientist strongly engaged in the social and political life, who during the 1960s and 1970s actively supported the struggles against exposure to toxic substances in the workplace along with environmental pollution. In the same year, a dramatic episode of environmental pollution with dioxin occurred near Seveso, and that served as an opportunity for a number of people from all over Italy to learn epidemiology “on the field”. The whole of Italian Epidemiology was profoundly marked by the figure of Maccacaro and the Seveso experience. The longterm effects (mortality and cancer incidence) of the accident have been studied in the Seveso cohort.^39,40 Moreover, several molecular epidemiology studies were nested within it.^41,42 The gained experience led to recent studies on new epigenetic biomarkers^43-45 and to the implementation of a large USItaly collaborative casecontrol study on Environment And Genetics in Lung cancer Etiology (EAGLE),^46,47 which is part of the International Lung Cancer Consortium (ILCCO) alongwith other Italian studies,⁴⁸ of the IARC-Synergy project on interactions between occupational carcinogens. Milestones in the diffusion of Epidemiologic culture in Italy were two symposia (4th and 10th International Symposium on Epidemiology in Occupational Health, ISEOH, Como, 1985 and 1994). Three International courses on “Quantitative Methods in Epidemiology” (Como, 1986), “Research Methods in Occupational Epidemiology” (Como, 1987), and “Multivariable Modeling of Epidemiologic Data” (Santa Margherita Ligure, 1987) laid the bases for advances in study design and statistical analyses. The growing importance of occupational epidemiology in Italy was shown by the fact that an Italian epidemiologist (PA Bertazzi) was Secretary (19931996) and then Chairman (19962000) of the ICOH (International Commission on Occupational Health) Scientific Committee on Epidemiology in Occupational Health.

Recent developments and future commitments

Exposure levels to many carcinogens, and presumably to other chemicals, dropped in Western countries,⁴⁹ requiring investigations into the consequences of lowdose exposures. As risk estimates are often affected by large uncertainties, defining the shape of the doseresponse relationship at all ranges of exposure may be of crucial importance. A further complication is the complexity of many current work environments, where no single agent seems to dominate the picture and there is opportunity for interactions. Both issues pose formidable challenges to occupational epidemiology, requiring at the same time the use of large study bases and the availability of quantitative exposure assessment for multiple agents. Multicentric studies with these features have been or are being coordinated at IARC at the population level, like Synergy and its quantitative JEM, SYNJEM, and at the industry level, like the international study on the rubber industry, currently under development with its JEM, EXASRUB, or the study on asphalt.^50-52 Depending on the study design, the availability of large databases of past exposure measurements or extensive efforts in conducting measurements are necessary. Recently the regulatory scenario on health and safety in the workplace in Italy has been updated by the Legislative Decree n. 81/2008. Epidemiologic surveillance of occupational exposures to carcinogens and health effects were confirmed and extended in a unified overview. Furthermore for the first time, occupational health physicians must collect and transmit to Central Governments information on workers submitted to health surveillance protocols classified by risk factors and gender, taking into account all kinds of workrelated health risks.
Occupational epidemiological studies are proving to be useful in the complex setting of polluted sites, now being addressed in a systematic way, where there is the need to disentangle the health impact of environmental and occupational exposures,⁵³ as documented for example by the investigations concerning the petrochemical industrial area of Gela in Sicily.⁵⁴ Finally, the Italian experience in occupational epidemiology can be of use to lowincome countries that are now facing the need to evaluate the health impact of particular productions, technologies and agents in their national contexts, like the case of asbestos in Ecuador.⁵⁵ Awareness of the continuing evolution of occupational epidemiology and of its close connection with environmental epidemiology is needed in order to appreciate its current trends and new perspectives.

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