Il contributo dell’epidemiologia italiana alla ricerca europea in ambito di screening oncologici

La realtà degli screening non è statica: nuovi test di diagnosi precoce e nuovi protocolli sono continuamente proposti sia per le neoplasie che sono già oggetto di screening sia per quelle che non lo sono ancora. Vi è pertanto una grande necessità di ricerca translazionale e comparativa e di valutazioni di health technology assessment per validare nuovi test o per valutare se introdurre nella pratica differenti o nuove procedure di screening. Tale processo ha apparentemente degli elementi di contrapposizione rispetto alla ricerca sulle procedure diagnostiche che viene condotta in ambito clinico e in cui si ritiene che la sensibilità di test o procedure nuove sia da privilegiare rispetto alla specificità. In ambito di programmi offerti a una popolazione generale, per sua definizione asintomatica, le performance di sensibilità sono altrettanto interessanti rispetto alle performance di specificità, così come nell’ambito di una sottopopolazione di individui sintomatici. Per chiarire questo concetto uno degli indicatori su cui valutare le nuove tecnologie è il Number Needed to Screen (NNS) o, specie alla luce dei problemi di sovradiagnosi, il Number Needed to Treat (NNT): in altre parole ci si pone il problema di valutare il numero di quante persone debbano essere sottoposte a screening o trattate per ottenere una unità di beneficio (vita salvata, anno di vita guadagnato), sia in ambito di prevenzione sia in ambito clinico. Un aspetto implicito del numero necessario di persone da trattare per ottenere un beneficio è la sostenibilità economica, condizione indispensabile per implementare le nuove tecnologie e per rispettare, almeno potenzialmente, l’equità dell’accesso ai servizi, principio fondamentale della sanità pubblica. Esiste un’altra caratteristica della ricerca sulle innovazioni in campo di screening oncologici proveniente dai Paesi europei: i gruppi di ricerca sono di solito direttamente inseriti nell’organizzazione e valutazione dei programmi di servizio. Sono strutture e operatori che quotidianamente vivono le problematiche dell’organizzazione dei programmi di screening . Inoltre molti degli studi condotti (alcuni, come vedremo, di notevole livello) hanno visto il coinvolgimento di programmi di screening di servizio. Numerosi sono i temi della ricerca: dallo studio di test per la diagnosi precoce di sedi tumorali non attualmente coperte dai programmi di screening, alla sostituzione con nuovi test di sedi già monitorate, alla definizione delle migliori politiche di screening. Inoltre esiste un’attività di ricerca epidemiologica dei centri italiani, in molti casi in collaborazione con altri centri di punta a livello europeo, anche nel monitoraggio delle attività di screening, nelle metodologie di valutazione di impatto e infine nella promozione delle linee guida a livello europeo. Tratteremo solo alcune delle esperienze di ricerca e collaborazione a livello europeo facendo riferimento all’attività di questi ultimi anni. Nel caso del carcinoma della prostata è di grande interesse valutare se la diagnosi precoce mediante PSA sia in grado di ridurre (e di quanto) la mortalità specifica e quali siano gli effetti collaterali di tale screening, sovradiagnosi in primis. La ricerca ha infatti messo in luce che la diagnosi precoce porta al trattamento di tumori che, per caratteristiche biologiche ignote o per mortalità competitiva, non sarebbero mai comparsi nella vita di una persona che non si sottopone a PSA. Questo tema ha un’importanza eccezionale in molti aspetti (tra cui le decisioni di sanità pubblica e la comunicazione con gli assistiti). Un gruppo di ricerca italiano di Firenze (ISPO, Istituto per gli studi sulla pubblica opinione) partecipa al più grande trial in corso (ERSPC) che sta producendo risultati importanti.²
Nella situazione dello screening cervicale recentemente sono stati sviluppati importanti studi per valutare se un test basato su HPV possa sostituire il tradizionale Pap test . Numerosi trial sono stati condotti in Europa con protocolli simili; il più grande fra questi è quello condotto da un gruppo italiano (CPO Piemonte) che, fra l’altro ha dimostrato la superiorità del test basato su HPV rispetto alla citologia convenzionale nel ridurre la riduzione di incidenza di cervicocarcinoma.³ È interessante sottolineare come in questo studio siano stati coinvolti sette centri italiani di screening e che la base dello studio sia stata formata da donne invitate ai programmi di servizio.

Nel campo dello screening colorettale sono da ricordare i vari studi SCORE che, con protocollo simile a un trial condotto nel Regno Unito, hanno studiato quale sia la migliore politica di screening da adottare⁴e l’efficacia della sigmoidoscopia flessibile eseguita una volta nella vita nel ridurre l’incidenza e la mortalità per cancro colorettale.⁴ È inoltre da ricordare l’attività di monitoraggio della qualità dei programmi di screening condotta dall’Osservatorio nazionale screening⁵ che con lo studio IMPATTO vuole valutare gli effetti dell’attivazione dei programmi di screening mammario sulla riduzione di mortalità,⁶ sulla sovradiagnosi⁷ e su i miglioramenti del trattamento⁸ conseguenti all’attivazione di tali programmi, tutti temi molto discussi a livello europeo. Tale studio che al momento ha raccolto oltre 80.000 casi di tumore della mammella e vede il coinvolgimento di 21 centri di screening e di altrettanti Registri tumori. Infine una menzione particolare merita l’attività delle linee guida europee. Fino a oggi le linee guida pubblicate (quelle sullo screening mammografico e cervicale) erano basate sul consenso di esperti. Nelle linee guida in fase di pubblicazione per lo screening del cancro colorettale e nel supplemento per lo screening del carcinoma del collo dell’utero, sull’HPV come test di screening primario e sul vaccino contro l’HPV, la metodologia adottata è evidence based e si avvale di una revisione esplicita e sistematica della letteratura e di raccomandazioni basate sulle prove scientifiche. Vari centri italiani con i loro esperti hanno contribuito come autori, redattori e revisori della letteratura alle linee guida, finanziate dalla Commissione europea e coordinate dalla Agenzia internazionale per la ricerche sul cancro di Lione.⁹ Ci auguriamo che tali linee guida diventino, sia a livello nazionale sia a livello regionale, il criterio base per l’implementazione dei programmi di screening. In una fase di riduzione delle risorse economiche per il Servizio sanitario nazionale è importante non disperdere un patrimonio di ricerca e competenze accumulatosi negli ultimi decenni e concentrare le risorse per i programmi di screening riconosciuti efficaci dalla comunità scientifica. È necessario inoltre che l’offerta attiva dello screening organizzato (fanno parte dei LEA lo screening per il carcinoma della mammella, del collo dell’utero e del colon retto) sia estesa a tutta la popolazione bersaglio, in particolare nel Sud Italia. Infine è fondamentale che il Servizio sanitario nazionale non eroghi test di screening al di fuori di programmi organizzati. Ciò è fonte di inappropriatezza, non controllata e/o inadeguata qualità delle prestazioni, dispendio e/o uso non efficiente delle scarse risorse per la prevenzione del cancro.

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Contributions of Italian Epidemiology to European Research in the field of oncological screening

Organized screening programmes are widespread across all of Europe. A recent survey carried out on behalf of the EU Commission (Cancer screening in the European Union) estimated that in 2007 the number of persons screened within organized programmes was 11,606000, 31,53500, and 11,639000 for breast, cervical and colorectal cancer, respectively. Organized screening programmes are becoming integrated into the Public Health Services, and there is a great ongoing effort to develop such programmes in the EU new member countries as well. Screening services and research evolve continuously. New tests and new protocols for earlydiagnosis areproposed for neoplasia that are or not are yet included in screening programmes. In such situations we need comparative research and health technology assessment evaluation in order to validate new tests and to implement new screening procedures. It is worth noting that criteria for this type of research apparently only differ from those adopted in a clinical setting. In fact efforts of clinicians and lab researchers are usually aimed at improving the sensitivity of tests and procedures. When programmes are addressed to the asymptomatic general population, sensitivity and specificityare equally important and equally targeted. For example screening tests and procedures are evaluated on the basis of the Number Needed to Screen (NNS) or the Number Needed to Treat (NNT). In other words, the question posed is “How many people are necessary to screen or to treat in order to avoid a death or to gain a yearof life?’”These parameters often are not considered in a clinical setting. Obviously, the economic sustainability of new technologies is an essential parameter when a screening programme is planned . On one hand, the economic sustainability is an essential factor in order to be able to implement a new procedure and, on the other hand, to guarantee the entire population the same opportunity of access. Sustainable technologies and programmes may or may not be equally accessible, but unsustainable technologies are not accessible at all.

A peculiarity of the screening research community in Italy, as well as in other European countries is that it works closely with clinicians, lab technicians, and public health officials, i.e. with all the people daily involved in screening organisation and service performance evaluation. Many important studies have been conducted with the relevant contribution of such operators. There are several topics of research in oncological screening: from the evaluation of new tests of screening for breast, cervical and colorectal cancer (which could substitute or integrate with the current tests) or for others site of cancers (such as lung, prostate and skin). Furthermore, there is widespread activity for monitoring and evaluating performances and impact in term of incidence and mortality of service screening programmes. Finally, an effort has been made at the European level for the definition of European Guidelines on cancer screening. The Italian epidemiological centres are involved in all of the abovementioned issues, in cooperation with other European centres.

In some cases, specific European networks have been established. We will briefly describe some of the abovementioned research and activities. A great debate is ongoing in the evaluation ofearly diagnosis of Prostate Cancer by means of Prostate Specific Antigene (PSA ) in terms of benefits (reduction in cause specific mortality) and side effects (in particular overdiagnosis and overtreatment). In other words, early diagnosis (due to competitive mortality or to biological characteristics of the cancer itself) can detect (and in most of the cases treat) cancers that would have never occurred in the lifetime of this subject . The quantification ofoverdiagnosisand the minimizationofovertreatment are crucial issues, not only for prostate cancers, but also for several other cancers (lung, breast , skin etc.). This question is of concern for several aspects ( biological research, public health decisionmaking, communication to the patient etc). An Italian group (ISPO, Florence) is involved in the largest randomized trial on this issue (the ERSPC study) which has produced quite importance evidence.¹ As far as cervical screening is concerned, in recent years, important studies have been implemented in order to evaluate if Human Papilloma Virus (HPV) testing can substitute the conventional Pap smear.The largest trial on this topic has been carried out in Italy (leading centre CPO Piedmont); such a trial has recently demonstrated that HPV testing is more efficacious than Pap smear in reducing cervical cancer occurrence.²
It is noteworthy that 7 Italian screening services have been involved in this study and that the study base is constituted by women invited in the context of organised screening. Concerning colorectal cancer screening it is of note that the studies SCORE which have evaluated either the efficacy of onceinalifetime flexible sigmoidoscopy in reducing mortality and incidence for such a cancer (with a protocol similar to that adopted in a large trial carried out in the United Kingdom), and the best policy of screening for colorectal screening.³ As far as ongoing monitoring service screening in Italy, the activity of the National Centre for Screening Monitoring (ONS) is to be noted.⁴ The impactof Italian mammographic screening programmes has been evaluated within the study IMPATTO. Currently, this study involves 21 Screening centres and the same number of Cancer Registries. It has so far collected more than 80,000 cases of breast cancer, and for each case the screening history has been defined.This study investigates the impact of service programmes in the reduction of mortality from breast cancer,⁵ on overdiagnosis,⁶ and on the improvement of surgical treatment.⁷ All these issues are widely discussed at the European level. Finally it is worth mentioning the activity on European Guidelines. Up until now, the published European Guidelines: European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second editionsummary document and European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening) were based on expert consensus. In the guidelines for colorectal cancer (in press) and in the supplement for the cervical screening on HPV as primary test and on HPV vaccination, the adopted methodology is evidencebased using a declared methodology of systematic revision of the literature and of recommendations based on scientific proof of evidence. An important contribution to these guidelines, supported by the EU Commision and coordinated by the International Agency on Cancer in Lyon, either as editor or as author of specific chapters, has been provided by several Italian Centres with their experts.⁸ In circumstances of economic restrictions it is compulsory that cancer screening programmes are addressed to cancers for which there is clear evidence that early diagnosis is efficacious in reducing mortality and/or incidence and where a positive ratio exists between benefits and side effects. The adoption of validated and sustainable protocols (for breast, cervical, and colorectal cancer screening, i.e. for those recommended by the scientific community and by the Regional and National Health Institutions) on one hand, and the extension of programmes to the entire target population, on the other hand, are two important goals to be reached in all Italian regions, in particular those of South Italy which are disadvantaged when considering organised screening services. Offering screening tests outside organised programmes tends to determine poor quality and inefficient use of the limited resources for cancer prevention activities. Our hope is that National and Regional Governments will consider the abovementioned European Guidelines as the basis for the implementation of screening programmes.

Bibliografia/References

1. Cancer screening in the European Union, Report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening, 2007 disponibile sul seguente link: (http://ec.europa.eu/health/ph_determinants/genetics/ documents/cancer_screening.pdf)
2. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostatecancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360: 132028.
3. Ronco G, GiorgiRossi P, Carozzi F et al. New Technologies for Cervical Cancer screening (NTCC) Working Group Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncology 2010; 11: 24957.
4. SegnanN,SenoreC,AndreoniBetal.SCORE3WorkingGroupItaly.Comparing attendance and detection rate of colonoscopy with sigmoidoscopy and FIT for colorectal cancer screening. Gastroenterology 2007; 132: 230412.
5. ONS, National Centre for Screening Monitoring. Seventh Report. Epidemiol Prev 2009; 333 (Suppl 2): 192.
6. Puliti D, Miccinesi G, Collina N et al.; IMPACT Working Group. Effectiveness of service screening: a casecontrol study to assess breast cancer mortality reduction. Br J Cancer 2008; 99; 42327.
7. Puliti D, Paci E. The other side of technology: risk of overdiagnosis of breast cancer with mammography screening. Future Oncology 2009; 5: 48191.
8. Zorzi M, Puliti D, Vettorazzi M et al.; IMPACT Working Group. Mastectomy rates are decreasing in the era of service screening: a populationbased study in Italy (19972001). Br J Cancer 2006; 95: 126568.
9. Segnan N, Patnick J, Karsa LV, (eds.) European Guidelines for Quality Assurance in Colorectal Cancer Screening and Diagnosis. Office for Official Publications of the European Communities, Luxembourg 2010 (in press).