Classificazione TNM dei tumori maligni, VII edizione 2009. Novità e ricadute pratiche per l’epidemiologia dei tumori

Introduzione

È disponibile la versione in lingua italiana della VII edizione della Classificazione TNM dei tumori maligni, pubblicata a fine 2009 dall’International Union Against Cancer (UICC),¹ che aggiorna la precedente VI edizione del 2002. L’edizione in italiano, tradotta da Angela Tedesco e curata da Antonino Carbone, chairman dell’Italian TNM Staging Committee e da Roberto Zanetti, direttore del Registro tumori Piemonte e membro del Board of Directors dell’UICC, intende facilitare la diffusione e l’uso della classificazione TNM negli ambienti epidemiologici, patologici e clinici del nostro Paese con il massimo livello di aggiornamento e consonanza. La nuova edizione comprende sostanziali revisioni delle regole di classificazione, approvate da tutti i comitati nazionali TNM e in accordo con la settima edizione dell’AJCC Cancer Staging Manual (2009).² Con questa nuova edizione, che si propone come standard di riferimento per tutte le procedure di stadiazione dei tumori a fini epidemiologici e clinici, prosegue il percorso di aggiornamento e sviluppo di questo sistema, attraverso i più recenti avanzamenti della diagnostica oncologica, al fine di proporre parametri di riferimento univoci per la prognosi e la terapia. Nove nuove classificazioni, sei revisioni maggiori, eliminazione della categoria MX dalla definizione del quadro metastatico a distanza e l’introduzione di raggruppamenti di stadio anatomico e su base prognostica costituiscono le principali novità di questa edizione che è entrata formalmente in vigore nel mese di gennaio 2010. Questa VII edizione, per la prima volta nella storia della Classificazione TNM, si è avvalsa di procedure innovative di confronto tecnico-scientifico per la valutazione di nuove proposte di cambiamento, accanto alla tradizionale continua e sistematica valutazione della letteratura scientifica pertinente.

Nuove classificazioni

Riguardano il melanoma del tratto aerodigestivo superiore, i carcinomi gastroesofagei, i tumori stromali gastrointestinali (GIST), i carcinomi dell’appendice, i tumori neuroendocrini di stomaco, intestino, appendice, pancreas e polmone, il colangiocarcinoma intraepatico, il carcinoma a cellule di Merkel, i sarcomi dell’utero e i tumori della corticale del surrene. Queste nuove classificazioni integrano di volta in volta i tradizionali parametri legati all’estensione del tumore e alle metastasi ai linfonodi loco-regionali e a distanza con l’istotipo, le peculiarità fisiopatologiche della sede anatomica, la differenziazione del tumore e la sua biologia. Questo innovativo livello di dettaglio è stato suggerito da studi di larga scala sull’impatto prognostico di caratteri biopatologici che non di rado costituiscono elementi primari di discrimine per la terapia o la sopravvivenza dei pazienti. In questo senso si inaugura un più articolato concetto di stadio, che in futuro potrebbe interessare un più ampio spettro di lesioni. È d’altra parte evidente come per diverse neoplasie, la definizione istopatologica, la stadiazione e la caratterizzazione biologica di base formino già oggi un unico corpus diagnostico, indispensabile per l’impostazione di terapia e follow-up. In rapida panoramica, alcune note esplicative sulle nuove classificazioni, che come indicato riguardano:

• Il melanoma del distretto testa-collo: la maggiore aggressività biologica rispetto ad altre neoplasie della stessa sede ha comportato l’eliminazione delle categorie T1 e T2. Anche lesioni limitate alla mucosa ricevono quindi una categorizzazione T3.
• I carcinomi dell’esofago e della giunzione gastroesofagea: sono ora differenziati per istotipo (squamoso/ghiandolare), per localizzazione (prossimale/distale per le forme squamose) e per grado di differenziazione; i nuovi criteri di classificazione dei linfonodi loco-regionali includono il numero dei linfonodi metastatici ed è abolita la distinzione tra M1 e M2 delle metastasi a distanza.
• I carcinomi dell’appendice: sono stati separati da quelli del grosso intestino, distinguendone la forma mucinosa (in cui il grading assume particolare importanza) dalla non mucinosa, dividendo la categoria T4 in T4a-b come nel colon e la categoria M in M1a (pseudomixoma del peritoneo) dalla M1b (metastasi non peritoneali). Queste neoplasie, diversamente a quanto ora stabilito per il colon, conservano la classificazione N e conseguentemente anche i criteri di stadio III, rispetto alla VI edizione. Novità anche per i carcinoidi dell’appendice, precedentemente non classificati dal sistema TNM, che sono stati separati sia dai carcinomi appendicolari, che dagli altri tumori neuroendocrini gastrointestinali.
• I tumori stromali gastrointestinali (GIST): sono per la prima volta considerati in questa VII edizione TNM. Si tratta dei più diffusi tumori mesenchimali del tratto gastro-intestinale, spesso precedentemente classificati come leiomiomi/leiomiosarcomi su base morfologica, caratterizzati dall’espressione del proto-oncogene c-KIT o, più raramente, del recettore per un altro fattore di crescita (PDGFRA). L’uso degli inibitori specifici di queste chinasi ha enormemente migliorato la terapia di queste forme, la cui distinzione tra comportamento a basso/ alto potenziale maligno dipende da caratteristiche di differenziazione principalmente basate sull’attività mitotica. Questo parametro è stato quindi assunto tra i determinati dello stadio, accanto alle dimensioni e alle metastasi.
• Un altro nuovo capitolo è costituito dai tumori neuroendocrini di stomaco, tenue, colon-retto, ampolla di Vater (tumori e carcinomi neuroendocrini ben differenziati), originati dal sistema neuroendocrino diffuso del tratto gastrointestinale. Nell’anno 2000 questi sono stati classificati in un unico capitolo dalla WHO³ sulla base delle loro analogie, con criteri basati su dimensione, attività proliferativa, localizzazione, differenziazione e produzione di ormoni. Si tratta di lesioni solitamente a progressione più lenta rispetto ai più comuni carcinomi, ma molto spesso già con metastasi alla diagnosi. La loro stadiazione segue criteri propri rispetto ad altre forme delle sedi anatomiche di insorgenza. La stadiazione dei tumori neuroendocrini del pancreas e del polmone è ora invece ricompresa in quella dei rispettivi organi; quella dei tumori neuroendocrini dell’appendice forma, come già precedentemente descritto, uno specifico capitolo di quella sede.
• I tumori dei dotti biliari intraepatici sono stati separati sia dal carcinoma epatocellulare, sia dai tumori maligni dei dotti biliari extraepatici periilari e distali: il T è ora basato su tre fattori prognostici maggiori (numero di localizzazioni tumorali, invasione vascolare, estensione extraepatica), mentre N e M sono articolati sulla semplice assenza/presenza di metastasi. In quest’ambito devono essere comprese e classificate anche le rare forme combinate colangiocarcinoma/carcinoma epatocellulare.
• Il carcinoma a cellule di Merkel (esclusa la localizzazione palpebrale): è stato inaugurato uno specifico capitolo, separato dai restanti carcinomi cutanei, in considerazione della sua spesso più marcata aggressività e tendenza alla disseminazione (per rapidità ed estensione). Ne deriva un maggior dettaglio sulle metastasi ai linfonodi locoregionali (micro/macro) e a distanza (cute, sottocute, linfonodi non regionali vs polmone vs altre sedi viscerali).
• Due nuovi capitoli sono stati infine inclusi in questa VII edizione: quello dedicato ai sarcomi dell’utero, ora separati dai carcinomi in accordo con la revisione adottata dalla Federazione internazionale dei ginecologi e ostetrici (FIGO 2008) e quello dedicato ai carcinomi corticosurrenalici, per la prima volta presenti nel TNM e classificati (categoria T) secondo i parametri anatomo-clinici tradizionali (dimensioni, invasione locale e di organi adiacenti).

Variazioni di rilievo

Ulteriori significative variazioni nelle procedure di stadiazione di neoplasie già presenti nelle precedenti edizioni TNM riguardano:

• Rinofaringe: diversi criteri di assegnazione di T e N e diverso raggruppamento per stadio.
• Carcinomi gastrici: sono ora riportati riferimenti anatomici tra stomaco e giunzione gastroesofagea e il parametro T è stato modificato per una maggiore uniformità rispetto a esofago e intestino. Ulteriori modifiche riguardano la categoria N (nuovo criterio numerico per i linfonodi positivi), la categoria M (la positività dell’esame citologico peritoneale è ora sufficiente per la definizione di M1) e il raggruppamento finale in stadi.
• Carcinomi dell’intestino tenue: è richiesto un maggiore dettaglio delle lesioni T1 (T1a infiltranti la mucosa, T1b estesi alla sottomucosa) e della categoria N che prende in esame il numero dei linfonodi metastatici (fino a 3; 4 o più).
• Carcinomi colorettali: espansione delle categorie T (T4ab) e M (M1a-b). Anche la categoria N è stata arricchita di sottoclassificazioni (N1a-b-c, N2a-b); in particolare la categoria pN1c è assegnata in presenza di depositi tumorali satelliti (da discriminare rispetto ai linfonodi completamente sostituiti da cellule metastatiche) nella sottosierosa o nei tessuti molli pericolici, in assenza di metastasi linfonodali. Da ciò risulta un nuovo raggruppamento per stadio.
• Tumori polmonari: i cambiamenti rispetto alla edizione precedente sono stati concordati con l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) Staging Project. La classificazione comprende ora le forme small cell, non small cell e i carcinoidi. Per queste lesioni è stata ridefinita la categoria T (sottoclassificazione T1a-b, T2a-b, ridefinizione di T2-T3-T4, riclassificazione dei noduli neoplastici multipli da M1 a T4) e la categoria M (sottoclassificazione M1a-b, riclassificazione delle diffusioni pleuriche e pericardiche da T4 a M1a e dei noduli tumorali nel polmone controlaterale ad M1a). Ne deriva un diverso criterio di assegnazione degli stadi.
• Cute (escluso il carcinoma a cellule di Merkel): sono stati ridisegnati i criteri della categoria T e della categoria N, con inclusione dei criteri di dimensione e numero dei linfonodi metastatici. Per la prima volta sono contemplate caratteristiche di «alto rischio» della lesione, sulla base dei più promettenti parametri prognostici evidence-based. Per l’AJCC in particolare, il grading elevato gioca ora un ruolo critico per l’assegnazione dello stadio e nel melanoma cutaneo pT1 la presenza di 1 o più mitosi per mm² determina il passaggio da pT1a a pT1b (AJCC Cancer Staging Manual 2010, p. 335). Va evidenziato che quest’ultimo criterio normativo di discrimine tra pT1a e pT1b non compare in questa VII edizione che conserva, per questa classe, i criteri della precedente VI edizione (livelli di Clark).
• Mammella: vengono forniti ulteriori e più specifici criteri per la valutazione delle cellule tumorali isolate (ITC) che se meno di 200 continuano a configurare la categoria pN0, se più di 200 fanno passare a pN1mi.
• Vulva: come per l’utero si fa riferimento ai nuovi criteri di stadiazione FIGO 2008.
• Prostata: le principali variazioni riguardano la riclassificazione dell’invasione microscopica del collo vescicale (da T4 a T3) e la definizione di gruppi prognostici sulla base anche dello Score di Gleason e del livello di PSA preoperatorio. Ulteriori differenze rispetto alla precedente edizione, evidenziate nel testo, sono inoltre riscontrabili nella maggior parte delle sedi e delle tipologie tumorali.

Eliminazione della categoria MX

La categoria MX della VI edizione TNM (metastasi a distanza non accertabili) è stata eliminata dalla VII edizione (insieme alle varianti cMX e pMX) in quanto considerata inappropriata. Da ciò deriva che un caso con assenza di sintomi o segni di metastasi su base anamnestica o da esame obiettivo deve essere necessariamente classificato come M0, senza la necessità di procedere a esami strumentali (imaging). La categoria pM0 è anch’essa abolita di conseguenza e non può essere assegnata sulla base di un accertamento microscopico negativo su di un reperto sospetto. Ne consegue che l’evidenza clinica di metastasi (anche tramite procedure di semeiotica strumentale o chirurgia esplorativa) in assenza di conferma microscopica deve essere classificata come cM1.

Ulteriori novità e supporti integrativi

Tra i nuovi parametri utilizzabili si evidenzia infine l’introduzione della categoria Pn (perineural invasion). L’UICC ha dedicato inoltre una sezione specifica sul proprio sito internet (www.uicc.org/tnm) ove sono disponibili materiali e sussidi supplementari alla pubblicazione cartacea (FAQ, help desk, linee guida, glossari) oltre all’importante opportunità di un canale aperto per suggerimenti migliorativi della fu-tura VIII edizione sulla base dell’esperienza degli utenti. È inoltre da segnalare come il Cancer Staging Manual pubblicato dall’AJCC simultaneamente e in accordo con l’edizione dell’UICC, anticipi e articoli in dettaglio opportunità di più specifica caratterizzazione delle neoplasie in senso prognostico-terapeutico attraverso ulteriori parametri patologici, marker e indici di caratterizzazione biologica. Si tratta di prospettive forse non del tutto mature per diffusione e standardizzazione, ma che già da ora costituiscono elementi preziosi di decisione clinica e stimolano una evoluzione culturale del concetto di stadiazione che tutti i soggetti coinvolti (clinici, epidemiologi, decisori della sanità pubblica) dovranno sempre più tenere nella giusta considerazione.

Problemi aperti

La principale incertezza normativa della nuova edizione TNM riguarda il livello di conferma diagnostica per la stadiabilità del tumore, che deve essere tradizionalmente attestata da un esame microscopico. Nell’edizione originale inglese si riscontra infatti un’ambiguità nell’uso dei termini microscopico e istologico. Mentre infatti le regole generali introduttive definiscono la necessità di una conferma microscopica (comprendente la citopatologia, secondo l’accezione tradizionale), nelle singole sedi tumorali si fa generalmente riferimento alla necessità di conferma istologica (dunque con esclusione della citopatologia). Fanno eccezione la tiroide dove si parla di microscopic confirmation, senza menzionare specificamente la citologia e il pancreas, la pelvi renale e l’uretere, la vescica, l’uretra dove si specifica espressamente: «There should be histological or cytological confirmation of the disease». Curiosamente, qualsiasi indicazione è omessa per i carcinoidi del tratto gastroenterico, i tumori dei dotti biliari e la corteccia surrenale. Il problema riguarda evidentemente il livello di certezza della diagnosi di neoplasia maligna, che in molte sedi è garantita anche dalla citopatologia. Senza contare il ruolo della diagnostica per immagini o di alcuni marker che per alcune neoplasie già consentono una diagnosi morfologica con sufficiente livello di certezza. Si tratta evidentemente di un argomento che può trovare una futura utile soluzione attraverso i canali di discussione e proposte che l’attuale strutturazione del sistema TNM consente e incoraggia. Un ulteriore e delicato aspetto, non sempre tenuto nella giusta considerazione dagli utenti finali, riguarda le variazioni dei criteri di stadiazione (nelle diverse edizioni TNM) sugli studi di trend e di confronto temporale. La corretta indicazione della versione TNM adottata nei diversi periodi e la tempestiva e condivisa introduzione del nuovo TNM nella pratica di stadiazione da parte di radiologi, patologi e oncologi, rappresentano la migliore garanzia contro le distorsioni interpretative e comunicative che spesso derivano dall’uso promiscuo di diverse versioni del sistema di classificazione.

Prospettive

Oltre alla programmazione delle traduzioni nelle lingue nazionali, di cui la pubblicazione dell’edizione italiana fa parte, l’UICC ha previsto la pubblicazione di ulteriori strumenti di sussidio. Si tratta del TNM Supplement 3^rd ed., un commentario per facilitare l’uso uniforme delle procedure di stadiazione, del TNM Atlas 3^rd ed., una guida illustrata per l’applicazione pratica e del Prognostic Factors in Cancer 3^rd ed. che esamina in dettaglio i fattori prognostici per le diverse neoplasie sulla base dei più recenti avanzamenti diagnostico-terapeutici. È quindi disponibile un ampio spettro di proposte per il miglioramento dell’accuratezza e della completezza del corredo diagnostico di ciascuna neoplasia, sempre più destinato a entrare fra i debiti informativi dei sistemi di monitoraggio e verifica delle strategie diagnostico-assistenziali in oncologia.

Bibliografia

1. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind CH. International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification on Malignant Tumours. Seventh edition. Oxford, Wiley-Blackwell 2010. Edizione italiana a cura di Carbone A e Zanetti R. Milano, Raffaello Cortina Editore 2010.
2. Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al. American Join Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual. Seventh edition. New York, Springer 2010.
3. Solcia E, Kloppel G, Sobin LH. WHO: Histological Typing of Endocrine Tumours. New York, Springer 2000.