Demenza di Alzheimer: quando l’evidenza non giustifica il rimborso di un farmaco

Donanemab e lecanemab sono due anticorpi monoclonali diretti contro la beta-amiloide cerebrale, approvati dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA) e dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) per il trattamento della demenza di Alzheimer in fase iniziale. Per due volte, a marzo e a giugno 2026, la Commissione scientifico economica (CSE) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) ha respinto la richiesta di rimborso dei due farmaci.¹ Per due volte, dopo la decisione della CSE, le società scientifiche di neurologia hanno chiesto all’Aifa di rivedere la posizione, sostenendo che è possibile individuare criteri rigorosi per trattare in modo appropriato i pazienti e garantire la sostenibilità della spesa.^2,3 
Per comprendere gli elementi essenziali di questa discussione, è utile riassumere i risultati della revisione sistematica della Cochrane Library effettuata da Nonino e collaboratori⁴ relativa ai farmaci per la demenza di Alzheimer e il dibattito che ne è seguito, come testimonia un commento pubblicato su The Lancet nei giorni immediatamente successivi⁵. 
In sintesi, la revisione Cochrane mostra che il beneficio clinico medio di questi farmaci è ben al di sotto della soglia clinicamente rilevante, a fronte di un aumento sostanziale di eventi avversi cerebrovascolari; inoltre, non è possibile identificare a priori sottogruppi di pazienti più rispondenti. Su queste basi, l’Aifa ha deciso di non rimborsare donanemab e lecanemab all’interno del SSN.
Le sezioni che seguono ripercorrono la discussione sui risultati della revisione Cochrane e sulle obiezioni sollevate nei confronti della revisione e della decisione Aifa di non rimborsare i due farmaci; su questi temi si è svolto, il 12 maggio 2026, un seminario congiunto dell’Associazione Liberati (Associali) e dell’Associazione Italiana di Epidemiologia (AIE).

La revisione Cochrane: metodi e risultati principali

La revisione sistematica della Cochrane Library ha riguardato gli anticorpi monoclonali anti-beta-amiloide nel trattamento del deterioramento cognitivo lieve (mild cognitive impairment, MCI) e della demenza lieve da malattia di Alzheimer.⁴ 
La revisione ha incluso 17 RCT di fase 3 controllati con placebo per un totale di 20.342 partecipanti, con età media compresa tra 70 e 74 anni. Gli studi hanno valutato sette principi attivi -– aducanumab, bapineuzumab, crenezumab, donanemab, gantenerumab, lecanemab e solanezumab – e hanno avuto una durata variabile fra i 18 e i 27 mesi. Per la valutazione degli esiti critici di efficacia, sono state utilizzate diverse scale relative alla gravità della demenza (scala CDR-SB), alla funzione cognitiva (scala ADAS-Cog) e alla capacità funzionale (scale ADCS-ADL e varianti). Gli esiti di sicurezza comprendevano le alterazioni dell’imaging cerebrale correlate all’amiloide (Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA), che si associano a edemi/versamenti (ARIA-E) o microemorragie (ARIA-H), oltre ad altri eventi avversi gravi e alla mortalità.
I risultati a 18 mesi mostrano una notevole coerenza. Rispetto al placebo, gli anticorpi anti-amiloide determinano una riduzione della progressione della gravità della demenza con una differenza media standardizzata di -0,12 (IC95% -0,24;0,00), pari a 0,29 punti della scala CDR-SB, mentre la soglia di rilevanza clinica è di 1 o 2 punti (rispettivamente per MCI e per demenza lieve). Anche per gli altri esiti di efficacia, relativi ai cambiamenti della funzione cognitiva e della capacità funzionale, si osservano cambiamenti simili, ben al di sotto della minima differenza clinicamente rilevante (minimal clinically important difference, MCID).
Sul versante della sicurezza, gli anticorpi anti-amiloide aumentano significativamente i fenomeni ARIA-E rispetto al placebo: stima pooled del rischio relativo 10,02 (IC95% 7,49;13,41), pari a 107 casi aggiuntivi ogni 1.000 trattati; di questi, sono sintomatici 29 casi aggiuntivi ogni 1.000 trattati. L’incidenza di fenomeni ARIA-H (microemorragie) è stata valutata solo in 3 studi e non è stata effettuata una stima complessiva a causa dell’eterogeneità degli studi e della variabilità non spiegata.
La conclusione degli autori è netta: «L’effetto degli anticorpi anti-beta-amiloide sulla funzione cognitiva e sulla gravità della demenza è trascurabile, mentre sull’abilità funzionale è, nella migliore delle ipotesi, piccolo. [...] La rimozione efficace dell’amiloide cerebrale non sembra essere associata a effetti clinicamente rilevanti. La ricerca futura su trattamenti modificanti la malattia per l’Alzheimer dovrebbe concentrarsi su altri meccanismi d’azione».

Le obiezioni dell’editoriale di The Lancet

Pochi giorni dopo la pubblicazione della revisione, Fox e collaboratori hanno risposto con un commento su The Lancet,⁵ nel quale contestano la legittimità metodologica del pooling di molecole eterogenee. L’argomento principale è che gli anticorpi inclusi nella revisione differiscono per farmacocinetica, posologia e bersaglio specifico della beta-amiloide – dalle forme monomeriche solubili fino alle fibrille e alle placche – e che queste differenze si riflettono direttamente sull’entità della rimozione dell’amiloide e sull’efficacia clinica. Gli autori sottolineano che i farmaci di prima generazione, come bapineuzumab, solanezumab e crenezumab, non hanno mai raggiunto una rimozione significativa dell’amiloide e non hanno prodotto benefici clinici. Al contrario, lecanemab (che agisce preferenzialmente sulle protofibrille) e donanemab (che agisce sulle placche di amiloide) hanno conseguito una clearance sostanziale dell’amiloide e un rallentamento della progressione clinica rispetto al placebo, per esempio del 27% per lecanemab (su questo tipo di stima, si veda oltre). Entrambi i farmaci – ricordano Fox e colleghi – sono stati autorizzati da FDA, EMA e MHRA come trattamenti efficaci.
Sulla sicurezza, gli autori ritengono che i fenomeni ARIA siano in gran parte gestibili e prevalentemente asintomatici e che i tassi molto bassi osservati con farmaci inefficaci, come solanezumab o crenezumab, vengano indebitamente mescolati con quelli – più alti, ma comunque definiti accettabili – di lecanemab e donanemab. La conclusione del commento è che «la questione non è più se i farmaci possono rimuovere l’amiloide e rallentare il declino, ma quali farmaci specifici lo fanno in modo sicuro, economicamente vantaggioso e in modi significativi per i pazienti».

Una discussione basata sulle evidenze

Come hanno argomentato Nonino e Richard in una successiva corrispondenza su The Lancet, tutti gli anticorpi monoclonali inclusi nella revisione sistematica, sebbene si leghino a epitopi differenti della beta-amiloide, condividono l’obiettivo di rimuovere la beta-amiloide dal cervello.⁶ Anche per lecanemab e donanemab, i due farmaci autorizzati dall’EMA (con un’elevata efficacia biologica nei confronti della beta-amiloide), il beneficio clinico resta al di sotto della soglia di rilevanza clinica e le stime di efficacia sono simili a quelle dell’analisi pooled dei sette anticorpi. I dati degli studi registrativi di fase 3, riassunti in tabella 1, mostrano che per entrambi i farmaci il beneficio medio osservato non è solo inferiore alla soglia MCID, ma si colloca intorno alla metà del valore minimo di rilevanza clinica. Inoltre, non è possibile identificare a priori sottogruppi di pazienti nei quali l’efficacia del trattamento raggiunga la soglia di rilevanza clinica.

L’affermazione secondo cui lecanemab e donanemab avrebbero determinato un “rallentamento della progressione clinica” – per esempio, come riportato sopra, del 27% per lecanemab – va sempre letta insieme alla differenza media di efficacia misurata sulla scala continua, come per la differenza di 0,45 punti della scala CDR-SB riportata in tabella. La ragione è che una percentuale di “rallentamento” di questo tipo origina, tipicamente, dalla dicotomizzazione di una variabile continua: si classificano i pazienti come “in progressione” o “non in progressione”, a seconda che superino o meno una soglia prestabilita di peggioramento, oppure si confronta il tempo impiegato dai due gruppi per superare quella soglia. Un riferimento numerico chiarisce il problema: se il punteggio CDR-SB peggiora, come avvenuto nel RCT del lecanemab, in media di 1,66 punti nel gruppo placebo e di 1,21 punti nel gruppo trattato – una differenza di 0,45 punti, ben al di sotto della soglia di rilevanza clinica di 1-2 punti – risulta comunque che una quota più ampia di pazienti trattati resti sotto la soglia di peggioramento scelta. Una differenza nella proporzione di soggetti che superano la soglia si osserva, infatti, ogni volta che c’è una differenza fra gruppo trattato e placebo su un esito continuo, anche quando la differenza non è clinicamente rilevante. Bisognerebbe, quindi, evitare di spostare l’attenzione sull’analisi dicotomica – percentuali di “pazienti in progressione” o tempo alla progressione – quando le differenze medie fra i gruppi a confronto sono inferiori alla soglia di interesse clinico e non si è in grado di identificare a priori i pazienti che risponderanno meglio al trattamento.
Sul fronte della sicurezza, affermare che i fenomeni ARIA sono «in gran parte gestibili e prevalentemente asintomatici» significa offuscare la realtà. Quando, come nel caso del lecanemab, anche dopo avere escluso i pazienti a maggior rischio (omozigoti per ApoE-ε4) l’incidenza di fenomeni ARIA-E passa da 1,3% nei pazienti del gruppo placebo a 8,9% nel gruppo trattato, mentre le microemorragie passano dal 6,9% del placebo a 13,2% dei pazienti trattati, ci si attende un caso aggiuntivo di ARIA-E ogni 13 pazienti trattati e di ARIA-H ogni 16; per il donanemab, si stima un caso aggiuntivo di ARIA-E ogni 5 trattati e di ARIA-H ogni 6 (tabella 1). Queste cifre acquisiscono un significato clinico preciso quando si considera che le microemorragie cerebrali, anche se asintomatiche, possono avere conseguenze a lungo termine ancora poco conosciute.
Vale la pena di ricordare il travagliato iter regolatorio europeo: per entrambi i farmaci, l’EMA ha inizialmente espresso un parere negativo. Solo dopo una rivalutazione, senza che fossero disponibili nuovi dati, l’EMA ha raccomandato, a maggioranza, l’autorizzazione di lecanemab e donanemab con un’indicazione ristretta ai pazienti eterozigoti o non portatori dell’allele ApoE-ε4, escludendo così la sottopopolazione a rischio più elevato di fenomeni ARIA.^7,8 Questo aggiustamento post hoc dell’indicazione, motivato dall’intento di ridurre il rischio di reazioni avverse e non da evidenze di maggiore efficacia nei pazienti trattati, non modifica sostanzialmente un profilo beneficio-rischio molto problematico.

La decisione Aifa di non rimborsabilità e la posizione delle società italiane di neurologia

A partire da una valutazione del profilo beneficio-rischio coerente con le conclusioni della revisione sistematica della Cochrane e con quanto esposto nei paragrafi precedenti, la CSE dell’Aifa ha proposto di non concedere la rimborsabilità a carico SSN di donanemab e lecanemab. Le motivazioni della CSE1 hanno continuato a non convincere le società scientifiche di neurologia – Società Italiana di Neurologia (SIN), Società delle Scienze Neurologiche Ospedaliere (SNO) e Società Italiana di Neurologia delle Demenze (SINDEM) –, le quali ritengono che i due farmaci dovrebbero essere rimborsati, almeno nella parte dei pazienti che rientrano nelle indicazioni autorizzate.
Già ad aprile 2026, le tre società scientifiche avevano rilasciato un comunicato stampa2 dopo un’audizione con il Consiglio di amministrazione di Aifa, nel quale valutavano positivamente «la disponibilità dell’Aifa a proseguire il percorso di valutazione dei farmaci anti-amiloide» e indicavano quattro pilastri per una rimborsabilità «controllata e sostenibile»: valutazione rigorosa del profilo beneficio-rischio; criteri stringenti di eleggibilità; erogazione in centri altamente qualificati con monitoraggio periodico; sostenibilità e appropriatezza d’uso. 
All’inizio di luglio 2026, dopo il secondo diniego alla rimborsabilità dei due farmaci, le società scientifiche hanno sostenuto che è necessario «un affinamento dell’analisi dei trial registrativi che sposti il focus dalla popolazione complessiva degli studi ai sottogruppi di pazienti le cui traiettorie di malattia appaiono più suscettibili di un beneficio clinicamente misurabile con l’impiego di questi farmaci».³ Inoltre, una selezione più stringente dei pazienti candidati al trattamento «può contribuire complessivamente a rendere più solido e comprensibile il rapporto beneficio-rischio su cui si fonda la decisione regolatoria […e] massimizzare il rapporto costo-efficacia [e arrivare a un] impiego appropriato e sostenibile di queste terapie».

La sostenibilità non è la questione principale

È fuorviante inquadrare la discussione sulla rimborsabilità come una questione di appropriatezza prescrittiva e di sostenibilità economica da affrontare con centri specializzati e criteri di eleggibilità stringenti. La centralizzazione della prescrizione, infatti, pur necessaria per il monitoraggio della sicurezza, non modifica il profilo beneficio-rischio del farmaco. 
La domanda di fondo è la seguente: ha senso rimborsare farmaci il cui beneficio medio non è percepibile dai pazienti e dai loro familiari ed esporre un numero rilevante di pazienti trattati a rischi cerebrovascolari non banali? Se si decidesse di rimborsare i due farmaci si creerebbe un precedente pericoloso, anche se si applicassero forti sconti riservati rispetto al costo annuale di un trattamento, che negli Stati Uniti è stimato tra i 20 e i 30 mila dollari per paziente per anno. Una negoziazione che accettasse di pagare migliaia di euro per farmaci con un beneficio clinico marginale contribuirebbe a fissare aspettative sfavorevoli per le trattative future su farmaci dotati di reale valore terapeutico aggiunto.

Cosa dire ai pazienti e ai familiari

Rimane, infine, la questione di quale informazione dovrebbe essere fornita a pazienti e familiari su donanemab e lecanemab. Non è sufficiente dire che i farmaci «rallentano la progressione» o che «ci possono essere effetti avversi». Occorre fornire un’informazione numericamente trasparente su benefici e rischi e spiegare che il rallentamento medio osservato negli studi, come descritto sopra, è circa la metà della soglia considerata clinicamente utile, mentre circa uno su cinque-tredici pazienti trattati (a seconda del farmaco) svilupperà un edema cerebrale e uno su sei-sedici una microemorragia cerebrale. Occorre comunicare l’incertezza sulle conseguenze a lungo termine di questi fenomeni e la possibile incompatibilità del trattamento con terapie antitrombotiche in caso di eventi cerebrovascolari acuti.

Conclusioni

La revisione Cochrane di Nonino et al. fornisce un’analisi completa e rigorosa sull’intera classe degli anticorpi anti-amiloide.⁴ L’obiezione sull’eterogeneità delle molecole, pur parzialmente fondata dal punto di vista farmacologico, non scalfisce la conclusione centrale: nemmeno i farmaci più efficaci sul piano biologico – in grado, cioè, di eliminare quasi integralmente le placche di amiloide – raggiungono una soglia di beneficio clinico rilevante per i pazienti. A fronte di un’efficacia trascurabile, sono tutt’altro che trascurabili i rischi cerebrovascolari. Mancano, inoltre, caratteristiche prognostiche in grado di selezionare in anticipo i pazienti nei quali il farmaco è potenzialmente più efficace e meno rischioso. Si motiva, così, la decisione di non rimborsare questi farmaci all’interno del SSN. Tenuto conto del loro costo, si determinerebbe anche un precedente sfavorevole per le negoziazioni future di farmaci effettivamente innovativi. La gravità della malattia di Alzheimer e l’urgenza del bisogno terapeutico non sono in discussione; ma, proprio per questo, le risorse dovrebbero essere indirizzate verso trattamenti che producano benefici reali e inequivocabili per chi ne ha bisogno.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Bibliografie e note

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Anticorpi monoclonali anti beta-amiloide: la CSE conferma la non ammissione alla rimborsabilità. 26.06.2026. Disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/it/-/anti-beta-amiloide-cse-conferma-non-rimborsabilita (ultimo accesso: 29.09.2026).
2. Claudi F. Farmaci anti-amiloide: SIN, SNO e SINDEM chiedono accesso controllato e rigore clinico. la Neurologia Italiana, 24.04.2026. Disponibile all’indirizzo: https://neurologiaitaliana.it/2026/alzheimer-e-farmaci-anti-amiloide-le-societa-scientifiche-chiedono-accesso-controllato-e-rigore-clinico/ (ultimo accesso: 29.09.2026).
3. Società Italiana di Neurologia. Alzheimer: SIN, SINdem, SNO “Necessario un confronto con AIFA per individuare i pazienti che possono davvero beneficiare delle nuove terapie anti-amiloide”. Comunicato stampa del 3 luglio 2026. Disponibile all’indirizzo: https://sindem.org/wp-content/uploads/2026/07/2026.07.03-CS-SIN-Alzheimer.pdf (ultimo accesso: 29.09.2026).
4. Nonino F, Minozzi S, Sambati L et al. Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2026;4(4):CD016297. doi: 10.1002/14651858.CD016297
5. Fox NC, Kohlhaas S, Schott JM. Alzheimer’s disease immunotherapy and the amyloid hypothesis: when aggregation obscures interpretation. Lancet 2026;407(10540):1664-65. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00789-0
6. Nonino F, Richard E. Anti-β amyloid immunotherapy: not clinically meaningful. Lancet 2026;408(10557):786-87. doi: 10.1016/S0140-6736(26)01432-7
7. European Medicines Agency. Approval of the marketing authorisation for Leqembi (lecanemab). Re-examination leads to recommendation to approve. EMA/63941/2025. Amsterdam, EMA, 2024. Disponibile all’indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/documents/medicine-qa/questions-answers-approval-marketing-authorisation-leqembi-lecanemab_en.pdf (ultimo accesso: 29.09.2026).
8. European Medicines Agency. Approval of the marketing authorisation for Kisunla (donanemab). Re-examination leads to recommendation to approve. EMA/239081/2025. Amsterdam, EMA, 2025. Disponibile all’indirizzo: https://www.ema.europa.eu/en/documents/medicine-qa/questions-answers-approval-marketing-authorisation-kisunla-donanemab-outcome-re-examination_en.pdf (ultimo accesso: 29.09.2026).