Sensibilità del test immunochimico e del programma nello screening del cancro del colon retto nella provincia di Reggio Emilia

Introduzione

L’efficacia di un programma di screening si misura nella sua capacità di migliorare la storia naturale della malattia, in termini di riduzione della mortalità causa specifica, dell’incidenza o degli effetti morbosi associati.

Il successo di uno screening di popolazione dipenderà, quindi, sia dall’accuratezza dei test clinici proposti, sia dalla accettabilità nella popolazione bersaglio.

Lo screening del cancro del colon retto tramite test per la ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT) si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità specifica in numerosi studi randomizzati;^1,2 questa riduzione varia tra il 13 e il 33% , in relazione alla frequenza di ripetizione del test (annuale o biennale), alla reidratazione o meno delle slide del test al guaiaco (Hemoccult), all’età dei soggetti arruolati nello screening e alla durata del follow-up.

Una metanalisi del 2008,³ combinando i dati provenienti dai trials delMinnesota, Funen (Danimarca), Nottingham (UK) e Svezia ha stimato una riduzione della mortalità per CCR del 15%, che sale al 25% quando aggiustata per la compliance.

La sensibilità per cancro del test al guaiaco non reidratato, fatto con cadenza biennale, è stata stimata del 43-66%.^4-7 Nella revisione sistematica di Hewitson³ si riporta una stima di sensibilità dell’Hemoccult non reidratato del 55-57%, valore che aumenta al 82-92%con la reidratazione del test, ma con una caduta significativa della specificità.

Oggi sono disponibili nuove formulazioni di test immunochimici, quantitativi e automatizzabili come i test di agglutinazione al latice (LAT), che consentono la possibilità di variare il cut-off di positività al fine di ottimizzare il bilancio sensibilità-specificità.^8-10

La sensibilità dei test immunochimici è stata valutata negli ultimi anni in diversi studi comparativi con il test al guaiaco e in diversi tipi di popolazione, sovente costituite da pazienti indirizzati alla colonscopia e quindi non rappresentativi della popolazione target oggetto dello screening. Pochi studi sono stati condotti nella popolazione generale.

Uno studio giapponese¹¹ ha valutato la performance di un singolo test immunochimico (Magstream 1000/Hem SP) su 21.805 pazienti asintomatici, stimando una sensibilità per cancro colorettale del 65,8%e per adenomi avanzati del 27,1%; un programma di screening francese,¹² condotto con le stesse modalità (soglia di positività 20 ng di Hb/ml) ha stimato, dopo 2 anni di follow-up, una sensibilità del test dell’85%.

Uno studio americano pubblicato nel 2007¹³ ha stimato le performance di un test immunochimico (FlexSure OBT) su 3 campioni di 3 movimenti intestinali, riportando una sensibilità per cancro dell’81,8 % e per adenomi ad alto rischio del 29,5%e una specificità rispettivamente del 96,9% e del 97,3%

La disponibilità del test immunochimico da eseguire su un solo campione di feci, che non richiede una dieta restrittiva, e soprattutto più sensibile e specifico dei test precedenti al guaiaco,^12,14-16 ha favorito l’avvio sistematico di programmi di screening di popolazione.

Una stima della sensibilità del test di primo livello, nonché del programma stesso, è quindi fondamentale per consentire un’attenta riflessione sull’impatto dello screening in popolazione.

Materiali e metodi

Nella provincia di Reggio Emilia, nelmese dimarzo del 2005 è iniziato lo screening per la prevenzione e la diagnosi precoce del tumore del colon retto, rivolto a tutta la popolazione residente in fascia di età 50-69 anni, di entrambi i sessi. Il programma prevede l’invito a effettuare la ricerca del sangue occulto fecale, come test di primo livello, a cadenza biennale, e in caso di positività la proposta all’effettuazione della pancolonscopia in sedoanalgesia. Il clisma opaco con doppio contrasto o la entero-TC (colonscopia virtuale) sono proposti in caso di endoscopia incompleta. In seguito a riscontro endoscopico e asportazione completa di uno o più adenomi è previsto un follow-up endoscopico a 3 o 5 anni, a seconda delle caratteristiche e delle dimensioni degli adenomi.

Il test per la ricerca del sangue occulto adottato nello screening è quello immunochimico con metodica di agglutinazione su lattice (sistema OC-Sensor-micro , EIKEN CHEMICAL CO.LTD,Tokio, Japan), eseguito su singolo prelievo e senza restrizioni dietetiche; come criterio di positività viene utilizzata la soglia di 100 ng/ml (ng di Hb/ml di tampone contenuto nei flaconcini di prelievo).

Popolazione

La popolazione oggetto dello studio comprende le persone di ambo i sessi, di età 50-69 anni, residenti nella provincia di Reggio Emilia, aderenti al programma di screening colorettale e che hanno eseguito un test valido per la ricerca del sangue occulto fecale nel periodo aprile 2005-dicembre 2007 e al loro primo passaggio di screening.

Raccolta Dati

La gestione organizzativa del programma di screening prevede l’aggiornamento costante dei dati clinici, con registrazione degli esiti istologici sia da endoscopia che da intervento chirurgico, attraverso l’utilizzo, anche con linkage tra basi dati, dell’archivio di Anatomia patologica (unica sul territorio provinciale), del Registro tumori provinciale e delle schede di dimissione ospedaliera. Questo ha consentito la verifica dei casi di tumore incidenti nel periodo 2005-2009 nelle persone aderenti al percorso di screening.

I casi di cancro colorettale sono stati classificati secondo la classificazioneTNMVI edizione e la classificazione diDukes; i polipi cancerizzati asportati endoscopicamente sono state classificati come T1N0MX.

I cosiddetti carcinomi in situ o i carcinomi intramucosi del colon sono stati considerati come displasie gravi.^17-18

Sono stati considerati cancri di intervallo i casi occorsi entro i due anni successivi a un test FOBT negativo (CINT-), nonché in seguito a test positivo e colonscopia negativa con indicazione a successivo follow-up tramite FOBT a 5 anni (CINT+).

I cancri incidenti in seguito a FOBT positivo ma con rifiuto a eseguire la colonscopia di approfondimento all’interno del percorso di screening, sono stati considerati screen detected, se incidenti entro 6 mesi dall’esito FOBT positivo, mentre sono stati considerati cancri di intervallo (CINT+) se incidenti successivamente, comunque entro 2 anni dall’esito positivo del FOBT.

Per il calcolo della sensibilità del test si sono considerati solo i cancri di intervallo dopo test negativo (CINT-), mentre per la sensibilità del programma sono stati considerati tutti i casi di intervallo sopra elencati (CINT- e CINT+).

Sensibilità del test e Sensibilità del programma

Nei programmi di screening la sensibilità del test misura la capacità del test di primo livello di individuare i veri malati tra le persone screenate. La sensibilità del programma fa riferimento alla probabilità congiunta che un malato, positivo al test di primo livello, trovi conferma diagnostica durante il percorso di approfondimento.

Analisi Statistica

La sensibilità è stata stimata con il metodo dell’incidenza proporzionale¹⁹ che raffronta l’incidenza osservata di cancri di intervallo in un dato intervallo di tempo all’incidenza attesa in assenza di screening:

sensibilità = 1- (I(t) / I)

I(t) = cancri di intervallo osservati nel periodo t
I = incidenza attesa in assenza di screening

Rispetto al metodo tradizionale di stima della sensibilità, che rapporta il numero di cancri screen detected al numero totale dei cancri diagnosticati negli aderenti al programma in un determinato periodo dopo il test,²⁰ il metodo dell’incidenza proporzionale esige il calcolo degli anni-persona a rischio a partire dalla data di referto del test.

Il termine del periodo di osservazione è la data di due anni successiva alla data di referto, o la data di incidenza del cancro di intervallo, la data di decesso per qualsiasi causa, il termine dello studio (30.03.2009) o la data di effettuazione del test successivo, qualora antecedente ai due anni.

Per i soggetti il cui follow-up non ha raggiunto 2 anni al termine dello studio, il tempo di osservazione, al fine del calcolo degli anni-persona, è stato troncato al primo anno. Per la sensibilità del test, la coorte considerata ai fini del calcolo degli anni-persona è la popolazione negativa al FOBT, mentre nel caso della sensibilità del programma è la popolazione che non ha avuto diagnosi di carcinoma in screening. L’incidenza attesa è stata calcolata a partire dai tassi di incidenza età e sesso specifici pubblicati dal Registro tumori reggiano per il periodo pre-screening 1996-2003; in tale periodo non si è osservato alcun trend significato nell’andamento dei tassi in popolazione. Si sono considerati i tassi per le due sedi colon e retto (C18-C20) (tabella 1).

Sia la sensibilità del test che quella del programma sono state stimate nel complesso e stratificando per sesso, fascia di età (50-59 vs 60-69) e anno di intervallo (primo o secondo anno di intervallo dalla data del FOBT).

L’intervallo di confidenza (95%CI) della sensibilità è stato calcolato sulla base della distribuzione esatta di Poisson. Sono state calcolate le stime dei Rischi relativi specifiche per strato (sesso, età, anno di intervallo, sede) e la significatività statistica è stata valutata basandosi sull’approssimazione gaussiana della log- verosimiglianza.

Risultati

Da aprile 2005 a dicembre 2007, il programma di screening ha inviato 150.395 inviti, con un’adesione grezza complessiva del 64,4%al 30.03.2009. Per il 16,4%delle persone si trattava del secondo invito, poiché il secondo round organizzativo ha preso avvio nei mesi di aprile-maggio del 2007.

Nel presente studio si è considerata la coorte degli aderenti al 31.12.2007, al primo passaggio di screening, cioè al primo FOBT di screening eseguito. Si tratta di 80.357 test con una percentuale di positività complessiva del 6,1%(tabella 2).

La positività al test per il sangue occulto aumenta con l’età in entrambi i sessi ed è sempre maggiore nel genere maschile. La proposta di approfondimento in seguito a FOBT positivo è stata accettata nel 92,8% dei casi. Nel 96% degli aderenti al secondo livello è stato raggiunto il cieco nel primo esame per arrivare al 100% degli esami successivi; il protocollo di screening prevede infatti la ripetizione della colonscopia entro 3 mesi qualora l’esame non sia stato adeguato e completo.

La coorte complessiva è stata osservata sino al 30.03.2009, con una mediana di 24 mesi.

I cancri screen detected sono stati 262 (tabella 3), pari a un tasso di identificazione complessivo del 3,26‰ e un valore predittivo positivo del FOBT alla colonscopia del 5,8%; tra questi, tre casi sono stati identificati nel corso dei controlli di follow-up endoscopici di screening, programmati ed eseguiti a 36 mesi, mentre sono stati quattro i casi che derivano da colonscopia al di fuori del percorso di screening, tutti entro 2 mesi dal FOBT positivo.

Il 76% delle lesioni sono in stadio A e B, secondo la classificazione di Dukes (tabella 4); gli stadio ignoti sono 2.

I cancri di intervallo sono stati 49, di cui 42 da FOBT negativo (CINT-), 5 casi da FOBT positivo ma con rifiuto all’approfondimento e i rimanenti 2 casi insorti entro i 2 anni dal FOBT positivo in pazienti negativi alla colonscopia di screening (tabella 3). Il 47% delle lesioni sono in stadio A e B; 7 casi sono attualmente a stadio ignoto (tabella 4). Ai fini del calcolo della sensibilità del test, sono stati considerati i 42 cancri di intervallo CINT-.

La tabella 5 mostra la sensibilità dl test, gli anni-persona, i casi osservati e attesi per genere, fascia di età, anno di intervallo e sede.

La sensibilità complessiva del test per le persone che hanno aderito allo screening per la prima volta è del 73,2%(IC95% 63,8-80,7).

Nessuna differenza statisticamente significativa è stata evidenziata nel confronto tra generi, tra le due fasce di età considerate o tra sedi. La sensibilità del test risulta inferiore nel genere femminile (70,5% vs 75,1%), ma questa forbice tra i generi è causata soprattutto dall’ampio divario registrato nel secondo anno di intervallo (56,8% vs 63,1%). La sensibilità è aumentata nella fascia 50-59 (78,6% vs 70,2%) e nel colon rispetto al retto (75,1% vs 68,9%).

Come atteso, il test ha una sensibilità maggiore nel primo anno di intervallo rispetto al secondo (84,4% vs 60,5%); tale differenza si mantiene anche stratificando per sesso, (femmine: 82,5% vs 56,8%; RR=0,41, IC95% 0,18-0,94, p=0,0248, maschi: 85,7% vs 63,1%; RR=0,38, IC95% 0,17-0,84, p=0,0113).

L’incidenza di cancro del colon retto nei pazienti sottoposti a colonscopia con esito negativo è risultata essere di 1,1 per 1.000 anni persona.

Per calcolare la sensibilità del programma, sono stati considerati i 49 cancri di intervallo CINT+.

La tabella 6 mostra la sensibilità del programma, gli annipersona, i casi osservati e attesi per genere, fascia di età, anno di intervallo e sede.

La sensibilità complessiva del programma è del 70,9% (IC95% 61,5-78,5). Nessuna differenza statisticamente significativa è emersa nel confronto tra i generi, tra fasce di età o tra sedi, mentre la sensibilità nel primo anno è risultata significativamente maggiore rispetto al secondo anno di intervallo (83,2% vs 57,0%; RR=0,41, IC95% 0,24-0,69). Stratificando per sesso, la differenza tra primo e secondo anno di intervallo permane (femmine: 82,4% vs 55,9%; RR=0,40, IC95% 0,18-0,92, p=0,0222, maschi: 83,1% vs 57,7%; RR=0,41, IC95% 0,21-0,81, p=0,0062).

Discussione

Il programma di screening della provincia di Reggio Emilia copre una realtà di medie dimensioni (popolazione target nel 2008 di 117.991), ad alta adesione nel panorama nazionale (adesione nazionale 2008: 45%,²¹ adesione Reggio Emilia 2008: 64,7%).

Il presente studio è stato sviluppato al fine di stimare la sensibilità del test e del programma nel primo periodo di attività. La coorte di riferimento è data dall’insieme dei test per la ricerca del sangue occulto fecale effettuati dall’inizio dello screening (marzo 2005) al 31.12.2007, al primo passaggio di screening.

Le stime di sensibilità sono state calcolate con il metodo dell’incidenza proporzionale, preferibile al metodo tradizionale (sensibilità=casi SD/(casi SD+cancri di intervallo) che tende a sovrastimare la vera sensibilità soprattutto nel round di prevalenza, a causa lead time bias.¹⁶ Nel presente studio, se applicato, il metodo tradizionale avrebbe fornito valori di sensibilità del 86,5%e 84,2% rispettivamente per il test e per il programma.

Nel contempo, nel metodo dell’incidenza proporzionale si sottende all’ipotesi che l’incidenza di lesioni maligne sia simile nel gruppo degli aderenti e dei non aderenti, ipotesi che qualora non verificata potrebbe indurre a una distorsione della stima stessa. Data l’alta adesione al programma di screening, è possibile ipotizzare che tale eventualità avrebbe comunque un impatto limitato sulle stime finali.

La sensibilità del test del 73,2%rilevata nel presente studio per il test immunochimico è simile a quella – 73,8% – riportata in uno studio del gruppo fiorentino.²² Anche in questo studio la sensibilità era calcolata con il metodo dell’incidenza proporzionale, ma erano compresi sia gli aderenti al primo passaggio, sia ai successivi. Questi valori osservati per il test immunochimico sono superiori a quelli riportati per il test del guaiaco, negli studi già citati in apertura (43- 63%) e in un recente studio randomizzato finlandese (54,6%) . In due studi randomizzati il test immunochimico ha mostrato una migliore accettabilità e un più elevato detection rate del test al guaiaco.^24-25

La sensibilità è significativamente maggiore nel primo anno di intervallo rispetto al secondo anno, differenza che permane stratificando anche per sesso. Questo risultato complessivo trova conferma nello studio del gruppo fiorentino,²² con un valore di RR sovrapponibile al nostro (RR=0,45, IC95% 0,16-1,23).

La differenza rilevata nella sensibilità del test per fascia di età, minore nella fascia 60-69 rispetto alla fascia 50-59 anni, e per sede, maggiore nel colon piuttosto che nel retto, non trova riscontri in altri studi.

Nella nostra casistica l’incidenza di cancro del colon retto nei pazienti sottoposti a colonscopia con esito negativo è risultata essere di 1,1 per 1.000 anni persona. In studi di follow-up di pazienti precedentemente sottoposti a colonscopia con esito negativo è riportata un’incidenza di cancro colorettale compresa tra 0 e 1,1 per 1000 anni persona.^26-27 Occorre sottolineare che, nel nostro caso, il periodo di osservazione dei 1.453 pazienti con colonscopia negativa è stato limitato al massimo ai primi 24 mesi successivi l’esame; trascorsi i 5 anni di follow- up previsti solitamente in questi casi, potrà essere condotto un ulteriore e opportuno approfondimento. Un’incidenza di 1,1 cancri intervallo per 1.000 anni persona è stata riportata anche in uno studio di follow-up di una coorte di soggetti sottoposti in precedenza a colonscopia da screening e non selezionati in base ai reperti alla colonscopia iniziale.²⁸ Incidenze più elevate di cancri intervallo (1,2-2,2 per 1000) sono riportate da studi di follow-up di pazienti precedentemente sottoposti a polipectomia endoscopica.^29-32

In questi ultimi pazienti ci si aspetta in effetti un rischio di cancro colorettale superiore rispetto a quello osservato nella popolazione generale, solo in parte ridotto dalla colonscopia. Studi che prevedevano la immediata ripetizione della colonscopia da parte di un secondo operatore hanno mostrato che l’esame endoscopico può non rilevare lo 0-6%degli adenomi di almeno 1 cm e fino al 27% di quelli inferiori a 5mm.^33-34

L’alta adesione alla colonscopia nei nostri pazienti FOBT+ e l’incidenza di solo 2 cancri nei 4.262 pazienti con colonscopia di secondo livello negativa per cancro colorettale, fanno si che la sensibilità del programma sia molto vicina a quella del test immunochimico.

Il nostro studio ha alcune limitazioni. In primo luogo non abbiamo indagato l’incidenza di cancro colorettale nei soggetti che non hanno risposto all’invito a eseguire il FOBT. Il metodo di calcolo da noi impiegato per valutare la sensibilità presuppone che gli aderenti abbiano la stessa incidenza di neoplasia della popolazione generale. Ci proponiamo di verificare questa assunzione in uno studio futuro. Inoltre il follow-up dei nostri pazienti è limitato e non abbiamo valutato la sensibilità del test e del programma nei passaggi successivi al primo. Infine, occorre rammentare che la sensibilità del test nei confronti dei cancri è solo uno degli elementi che concorrono all’efficacia clinica del test stesso.

Pur con queste limitazioni, il nostro studio conferma su una ampia casistica i valori di sensibilità del test immunochimico già stimati da altri e ne incoraggia ulteriormente l’impiego clinico negli interventi di screening.

Sebbene la valutazione dei cancri di intervallo e della stima di sensibilità siano da tempo auspicate come indicatori per i programmi di screening, vi è ancora una limitata diffusione del loro utilizzo probabilmente per la difficoltà di reperire in tempi brevi tutti i dati necessari. Il successo di un programma di screening dipende anche dalla sua capacità di individuare i casi di malattia in fase asintomatica o in stadi precoci per garantire la tempestività del trattamento; riteniamo importante inserire questi indicatori tra lemetodologie di controllo di qualità, anche allo scopo di riuscire a costruire degli standard per i programmi stessi.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno

Bibliografia e note

1. Towler BP, Irwing L, Glasziou P, Weller D, Kewemter J. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, hemoccult. Cochrane Database System Rev 2000;2;CD001216.
2. Kerr J, Day P, BroadstockM,Weir R, Bidwell S. Systematic review of the effectiveness of population screening for colorectal cancer. N Z Med J 2007;1200(1258):57-64.
3. Hewitson P, Glasziou P, Watson E, Towler B, Irwig L. Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol 2008;103(6):1541-
4. Launoy G, Smith TC, Duffy SW, Bouvier C. Colorectal cancer mass screening: estimate of faecal occult blood test sensitivity taking into account mean sojourn time. Int J Cancer1997; 73: 220-24.
5. Gyrd-Hansen D, SØgaard J, Kronborg O. Analysis of screening data: colorectal cancer. Intern J Epidem 1997;26:1172-81.
6. Moss SM, HardCastle JD, Coleman DA, Robinson MH, Rodrigues VC. Interval cancer in a randomized controlled trial of screening for colorectal cancer using a faecal occult blood test. Int I Epidemiol 1999;28:386-90.
7. Jouve JL, Remontet L, Dancourt V, Lejeune C, Benhamiche am, Faivre J, Esteve J. Estimation of screening test (Hemoccult) sensitivity in colorectal cancer mass screening. Br J Cancer 2001;84:1477-81.
8. Yamamoto Y, Hino M, Minami Y, Matsuo S, Takahashi H. Quantitative assay for fecal hemoglobin using an occult blood immunoanalyser ( OC-Sensor). J Clini Lab Instrum Reagents 1990;13:683-689.
9. Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, Rubeca T, Turco P, Sani C, Ciatto S. Screening for colorectal cancer by faecal occult blood test: Comparison of immunochemical tests. J Med Screen 2000;7:35-37.
10. Vilkin A, Rozen P, Levi Z, Waked A, Maoz E, Birkenfeld S, Niv Y. Performance characteristics and evaluation of an automated- developed and quantitative immunochemical fecal occult blood screening test. Am J Gastroenterol 2005;100:2519-2525.
11. Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y. A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gastroenterology 2005;129(2): 422-8.
12. Launoy GD, Bertrand HJ, Berchi C, Talbourdet VY, Guizard AVN, Bouvier VM, Caces ER. Evaluation of an immunochemical fecal occult blood test with automated reading in screening for colorectal cancer in general average-risk population. Int J Cancer 2005;115:493-96.
13. Allison JE, Sakoda LC, Levin TR, Tucker JP, Tekawa IS, Cuff T, et al. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(19):1462-70.
14. Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, Sani C, Mazzotta A, Mantellini P, Ciatto S. Cost analysis in a population based screening programme for colorectal cancer: comparison of immunochemical and guaiac faecal occult blood testing. J Med Screen 1997;4:142-46.
15. Saito H, Soma Y, Nahajmana M, Koeda J, Tanaka S, Teranishi T, Matsuhe R, Uchida K, Morikawa H. A case-control study evaluating occult blood screening for colorectal cancer with Hemoccult test and an immunochemical hemagglutination test. Oncol Rep 2000;7:815-19.
16. Zappa M, Castiglione G, Paci E, Grazzini G, Rubeca T, Turco P, Crocetti E, Ciatto S. Measuring interval cancers in populationbased screening using different assays of fecal occult blood testing: the District of Florence experience. Int J Cancer 2001; 92:151-54.
17. Lanzanova G, Lanza G, Lorenzini P, Aldi M, Saragoni L, Bondi A et al. Documento di consenso per la diagnosi istopatologica delle lesioni tumorali e pre-tumorali del colon-retto. 10 Marzo 2005. Disponibile nel sito della Regione Emilia-Romagna http://www.saluter.it/wcm/colon/pagine/documentazione.htm
18. Zorzi M, Sassoli de Bianchi P, Grazzini G, Senore C, gruppo di lavoro sugli indicatori GISCoR. Indicatori di qualità per la valutazione dei programmi di screening dei tumori colorettali. Epidemiol Prev. 2007;31(6 Suppl 1):49.
19. Day NE. Estimating the sensitivity of a screening test. J Epidemiol Community Health 1985;39:364-66.
20. Chamberlain J, Clifford RD,Nathan BE, Price JL, Burn I. Error rates in screening for breast cancer. Clin Oncol 1979;5:135-46.
21. Osservatorio nazionale screening. I programmi di screening in Italia, 2009. Screening del tumore del colon retto. Zadig Editore; 2009.
22. Castiglione G, Visioli GB, Ciatto S, Grazzini G, Bonanomi AG, Rubeca T, Mantellini P, Zappa M. Sensitivity of latex agglutination faecal occult blood test in Florence District population-based colorectal cancer screening programme. Br J Cancer 2007;96: 1750-54.
23. Malila N, Oivanen T, Malminiemi O, Hakama M. Test, episode, and programme sensitivities of screening for colorectal cancer as a public health policy in Finland: experimental design. BMJ 2008;20,337: a2261.
24. Van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterology 2008;135:82-90.
25. Hol L, van Leerdam ME, van Ballegooijen M, et al. Screening for colorectal cancer: randomised trial comparing guaiac-based and immunochemical faecal occult blood testing and flexible sigmoidoscopy. Gut 2010;59:62-68.
26. Singh H, Turner D, Xue L, et al. Risk of developing colorectal cancer following a negative colonoscopy examination: evidence for a 10-year interval between colonoscopies. JAMA 2006;295:2366-73.
27. Imperiale TF, Glowinski EA, Lin-Cooper C, et al. Five-year risk of colorectal neoplasia after negative screening colonoscopy. N Engl J Med 2008;359:1218-24.
28. Kahi CJ, Imperiale TF, Juliar BE, et al. Effect of screening colonoscopy on colorectal cancer incidence and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:770-5.
29. Pabby A, Schoen RE, Weissfeld JL, et al. Analysis of colorectal cancer occurrence during surveillance colonoscopy in the dietary Polyp Prevention Trial. Gastrointest Endosc 2005;61:385-91.
30. Robertson DJ, Greenberg ER, Beach M, et al. Colorectal cancer in patients under close colonoscopic surveillance. Gastroenterology 2005;129:34-41.
31. Lieberman DA,Weiss DG, HarfordWV, et al. Five-year colon surveillance after screening colonoscopy. Gastroenterology 2007;133:1077-85.
32. Leung K, Pinsky P, Laiyemo AO, Lanza E, Schatzkin A, Schoen RE. Ongoing colorectal cancer risk despite surveillance colonoscopy: the Polyp Prevention Trial Continued Follow-up Study. Gastrointest Endosc 2010;71:111-7.
33. Rex DK, Cutler CS, Lemmel GT, et al. Colonoscopic miss rates of adenomas determined by back-to-back colonoscopies. Gastroenterology 1997;112:24-8.
34. Hixson LJ, Fennerty MB, Sampliner RE, et al. Prospective blinded trial of the colonoscopic miss-rate of large colorectal polyps. Gastrointest Endosc 1991;37:125-7.