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23/02/2026

La biopsia prostatica nel follow-up di una coorte di 400.000 uomini asintomatici sottoposti a test del PSA nel territorio dell’ATS di Milano

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Introduzione

Il carcinoma prostatico è il tumore maligno più frequente tra gli uomini europei, tra i quali nel 2020 ha rappresentato il 22% delle nuove diagnosi ed è stato la terza causa di mortalità oncologica.1 In Italia, nel 2024 si stimavano oltre 40.000 nuovi casi di carcinoma prostatico al quale si attribuivano anche più di 8.000 decessi all’anno.2
La clinica e l’epidemiologia del tumore prostatico sono state profondamente modificate dall’introduzione del test per la ricerca dell’antigene prostatico specifico totale (PSA) che, nel 1986, fu autorizzato dalla Food and Drug Administration per il follow-up dei pazienti e, nel 1994, anche in soggetti sani asintomatici.3 Il secondo utilizzo si è diffuso ampiamente prima che ci fosse una valutazione definitiva su rischi e benefici. Questo ha prodotto un acceso dibattito nella comunità scientifica per la frequenza di diagnosi di forme tumorali ad andamento indolente che non avrebbero pregiudicato la vita dei soggetti (sovradiagnosi) che sono stati, inutilmente, sottoposti a trattamenti e ai loro effetti collaterali (sovratrattamento).4 Solo recentemente, a livello europeo è stata avviata una revisione del suo utilizzo come strumento di screening con indicazione a esaminare la fattibilità e l’efficacia di programmi focalizzati su una  popolazione target di età inferiore ai 70 anni d’età e un processo diagnostico che includa prioritariamente la risonanza magnetica (RM) come test di triage dopo un PSA positivo.5 
Un ruolo centrale nel processo diagnostico del tumore della prostata è svolto dalla biopsia, che permette di acquisire, oltre che la conferma della malignità, indicazioni sul tipo istologico e il grado istologico secondo Gleason, che rappresenta un importante marcatore di aggressività.6 La biopsia prostatica nel tempo ha subito sviluppi sia nell’approccio, transrettale vs trans peritoneale, sia nel sistema di guida, digitale, ecografico e ora risonanza magnetica multiparametrica, passando poi da biopsie random a biopsie guidate su uno specifico bersaglio.7
Esistono limitate evidenze di popolazione sull’intero percorso test-diagnosi che consentono di ottimizzare le decisioni cliniche. Il presente studio cerca di colmare questo vuoto informativo esaminando un’intera popolazione residente in ATS Milano e seguendo una corte numerosa di soggetti dal test PSA alla diagnosi tumorale per valutare il ruolo della biopsia in funzione del valore di PSA iniziale e delle principali caratteristiche clinico-demografiche dei pazienti. La descrizione e l’analisi quantitativa dell’attuale pratica clinica rende disponibile un pattern che potrà essere utilizzato per calcolare i benefici attesi dei nuovi protocolli risk-stratified.

Materiali e metodi

Lo studio ha adottato un disegno di coorte retrospettivo fondato sul record-linkage tra i principali flussi amministrativi sanitari regionali, il Registro Tumori (RT) e l’anagrafe degli assistibili dell’ATS Milano. Sono stati inclusi tutti gli uomini residenti nell’ATS Milano (area che copre circa 3,5 milioni di abitanti) di età compresa tra 30 e 84 anni che avevano almeno un dosaggio di PSA totale registrato nel periodo compreso fra il 01.01.2018 e il 31.12.2023; l’anno 2020 non è stato considerato per evitare le distorsioni dovute al blocco delle attività ambulatoriali legato alla pandemia di SARS-CoV-2. Per la definizione degli eventi (procedure, tipologia di follow-up, biopsia, tumore), è stato condotto un follow-up fino al 31.12.2024. 
Per focalizzarsi sui test PSA effettuati a scopo preventivo, sono stati esclusi i soggetti che, prima del test PSA, avevano nei cinque anni precedenti informazioni su diagnosi di patologia prostatica maligna e non maligna, biopsia prostatica, interventi o trattamenti oncologici prostatici, attraverso i flussi delle schede di dimissione ospedaliera, attività ambulatoriale e prescrizioni farmaceutiche, oltre che non fossero già noti per tumore prostatico al RT (figura S1). Per il follow-up, le diagnosi oncologiche sono state tratte dal Registro Tumori locale, che utilizza la codifica ICD-O-3 e offre standard qualitativi e di completezza elevati.8 Inoltre, per gli anni più recenti (2023-2024), non ancora consolidati, si sono considerati, per soggetti senza già informazioni al RT, i ricoveri che indicavano come diagnosi il carcinoma prostatico (ICD-9-CM 185). 
Le procedure di linkage sono state effettuate in modo deterministico, usando un codice anonimo univoco creato da ATS Milano che permette il linkage fra i diversi flussi informativi senza l’utilizzo di dati anagrafici. 
Sono stati valutati gli approfondimenti diagnostici eseguiti successivamente al dosaggio di PSA indice, limitatamente alle prestazioni considerate appropriate nel percorso diagnostico del carcinoma prostatico secondo le Linee guida AIOM,6 sulla base delle informazioni disponibili nei flussi sanitari informativi correnti, ovvero la ripetizione del test PSA, la visita specialistica urologica (codici prestazioni ambulatoriali ICD9-CM 8901Q e 897C2), un esame ecografico addominale (codice prestazione ambulatoriale uguale a 88751, 88752, 8875A, 88761), inclusa l’ecografia transrettale (88798), la risonanza magnetica (RM) dell’addome (codice prestazione 88953, 88954, 88955) e la biopsia prostatica sia ambulatoriale (codice  6011) sia in regime di ricovero (codice intervento 6011).
Gli outcome considerati riguardavano due ambiti principali:

  • il percorso diagnostico che porta all’esecuzione della biopsia, analizzando anche i fattori associati alla probabilità di effettuare l’esame;
  • l’incidenza cumulativa del carcinoma prostatico a 90, 180 e 365 giorni dal test indice, in base ai livelli iniziali di PSA (<1, da 1 a <2, da 2 a <3, da 3 a <4, da 4 a <5, da 5 a <6, da ≥6 ng/mL).

I casi osservati di carcinoma prostatico nel follow-up (O) sono stati confrontati con quelli attesi (A) in base ai tassi d’incidenza medi specifici per età misurati nella popolazione generale dal Registro Tumori dell’ATS Milano nel periodo 2018-2019 e 2022. Sono stati prodotti i rapporti O/A con i rispettivi limiti di confidenza al 95%. Ciascun soggetto della coorte ha contribuito agli anni-persona dalla data del test indice fino alla prima delle seguenti date: fine del follow-up (a 3, 6, 12 mesi dalla data indice), decesso o uscita da ATS Milano.
In chi ha ripetuto il test PSA, è stata valutata la concordanza fra risultato del primo e del secondo test tramite il coefficiente di correlazione di Pearson, sia tra i sette livelli di PSA sia categorizzandoli in tre macroclassi: negativi (<1 ng/mL), intermedi (≥1-<3 ng/mL) e positivi (≥3 ng/mL).
Per descrivere la successione fra le procedure effettuate entro 1 anno dal test PSA indice per arrivare alla biopsia, è stato prodotto un grafico Sankey utilizzando il software Sankeymatic (https://sankeymatic.com/) su conteggi aggregati. I grafici sono stati prodotti come valore medio e per risultati iniziali negativi (<1 ng/mL), incerti (1-3 ng/mL) e positivi (≥3 ng/mL).
Inoltre, è stata condotta una revisione dei referti di anatomia patologica disponibili nel Registro Tumori dell’ATS Milano per recuperare il dato sul Gleason, che è stato anche analizzato come indicatore di un tumore clinicamente significativo (valore di Gleason ≥7).
Infine, con un modello logistico è stata valutata l’associazione tra l’effettuazione di una biopsia  entro sei mesi dal test indice e variabili relative al test (valore del PSA totale nel test indice), al soggetto (classe di età, cittadinanza, presenza di comorbilità) e al contesto di residenza (aree nell’ambito dell’ATS) e di deprivazione socioeconomica basata sull’unità censuaria di residenza (in 5 livelli: molto agiato, agiato, medio, deprivato, molto deprivato).9 La selezione delle variabili è stata condotta mediante procedura backward stepwise, partendo dal modello completo e rimuovendo progressivamente le variabili e/o i singoli livelli delle variabili categoriali, che non risultavano statisticamente significative (p ≥0,05) al test di Wald.
L’obiettivo del presente studio rientra tra le finalità di interesse pubblico del RT di ATS Milano, quali la conduzione di studi epidemiologici sugli andamenti temporali, sui fattori di rischio, sugli esiti degli interventi di diagnosi precoce, delle terapie e dei percorsi diagnostico-terapeutici; la base giuridica per il trattamento dei dati è definita dalla legge Regionale (DGR n. XI 6818 del 02.08.2022).

Risultati

Caratteristiche della coorte

Sono stati inclusi 414.731 residenti. L’età mediana al test era 62 anni (IQR 55-69). Il valore del PSA totale è risultato <1 ng/mL nel 47,3% dei casi, fra 1 e 2 ng/mL nel 24,9%, fra 2 e 3 ng/mL nel 10,6%, fra 3 e 4 ng/mL nel 5,7%, fra 4 e 5 ng/mL nel 3,3%, fra 5 e 6 ng/mL nel 3,0% e ≥ 6ng/mL nel 6,3% dei soggetti.

Test nel follow-up

Nei soggetti della corte, 13.935 (3,4% del totale) hanno ripetuto il test PSA entro 3 mesi, l’8,6% entro 6 mesi e in media il 23% entro il primo anno. Le proporzioni medie dei periodi cambiano molto a seconda del livello di PSA iniziale, aumentando parallelamente al valore di PSA riscontrato (tabella 1). Tra gli uomini con PSA positivo (≥3 ng/mL), ripetono il PSA a 1 anno in media il 39,9%, con valori sovrapponibili per quelli d’età 50-69 anni (39,4%).

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La correlazione fra le sette categorie di valore del PSA del primo e del secondo test è elevata a 3 mesi (coefficiente di correlazione di Pearson pari a 0,79) e si riduce nel tempo (0,62 a sei e 0,51 a 12 mesi). 
La quota di soggetti che presenta valori nella stessa classe di PSA al primo e secondo test è in media del 63%, con valori maggiori per livelli bassi del PSA (oltre 80% se primo PSA<1 ng/mL) e minori per i livelli alti (40% se PSA compreso fra 2 e 6 ng/ml). 
Nella figura 1 sono descritte le variazioni del livello del PSA tra primo e secondo test: la quota di soggetti che presenta un valore in riduzione al secondo test rispetto al primo è in media del 19%, con proporzioni che aumentano al crescere del PSA, la riduzione media è pari a 2,0 ng/mL; la quota di soggetti che presenta un valore in aumento al secondo test rispetto al primo è pari al 18%, con proporzione non dissimili tra classi di PSA, l’aumento medio è pari a 1,9 ng/mL, con valori di 3,5 se primo PSA<1 ng/mL. Per PSA ≥6 ng/mL, la quota di valori concordanti è maggiore, anche perché la classe è aperta e quindi un aumento non determina una modifica di classe.

 

Dei 28.496 soggetti con PSA iniziale ≥3 ng/mL che hanno ripetuto il test, dopo un anno 6.791 (23,8%) hanno avuto un secondo test negativo, con proporzione simile (24,9%) fra i 50-69enni. 
Una visita specialistica urologica è stata effettuata dal 13,6% dei soggetti nei primi 3 mesi (range fra classi di PSA 10,0%-29,9%), la proporzione sale al 17,1% (range 12,7%-37,3%) a 6 e al 21,6% (range 16,4%-44,4%) a 12 mesi (tabella1).
L’ecografia, intesa come esami della regione addomino-pelvica, è una prestazione che, nell’intervallo più breve, risulta più frequentemente eseguita anche rispetto alla ripetizione del test in tutte le categorie di PSA. È stata effettuata in media dal 10,7% dei soggetti entro 3 mesi, la quota di coloro che la effettuano sale all’14,8% a 6 mesi e al 21,4% a 1 anno. È presente una tendenza all’aumento nella proporzione di esami ecografici effettuati al crescere del valore del PSA fino alla classe da ≥5 a <6 ng/mL. 
Per quanto riguarda specificamente l’ecografia transrettale, è stata eseguita sul 2,2% dei pazienti nei primi 3 mesi, 2,9% a 6 mesi e 3,6% a 1 anno, con valori tendenzialmente più elevati al crescere del risultato del test indice.
La risonanza magnetica, in larga misura eseguita in regime ambulatoriale, è stata effettuata dallo 0,8% dei soggetti a 3 mesi, dall’1,2% a 6 e dal 1,3% entro 1 anno. Anche l’esecuzione della RM è fortemente legata al livello iniziale di PSA, per esempio, per livelli ≥6 ng/mL, già a 3 mesi è stata effettuata dal 4,7% dei soggetti (tabella 1). 
In totale, a 3 mesi 2.729 dei soggetti inclusi nello studio (0,7%) hanno effettuato una biopsia prostatica; questa percentuale sale all’1,1% (n. 4.516) a 6 mesi e all’1,6% (n. 6.598) considerando l’intero primo anno post-test. La biopsia in tutti i periodi è risultata più frequente al crescere del valore del PSA, fino a un 13,8% a 1 anno per i soggetti che avevano un PSA ≥6 ng/mL. 
Per i soggetti di età 70 e più anni, la percentuale di biopsie a 6 mesi per livelli di PSA fra 3 e 6 ng/ml è del 2,9% e sale a 11,4% per valori ≥6 ng/mL.
Il rapporto fra biopsie e tumori per ciascuna classe di livello PSA si è mantenuto su valori intorno a 2, relativamente omogenei fra le classi e in riduzione uniforme con il protrarsi della durata del follow-up (tabella 1).
Tra i 4.516 soggetti che entro sei mesi avevano effettuato una biopsia, 1.322 (29,3%) avevano eseguito anche una RM (32,8% nella fascia 50-69 anni).
Dei 71.365 soggetti con risultato del PSA positivo (≥3 ng/mL), a 1 anno 5.611 avevano effettuato una biopsia (7,9%); tra questi, il 30,0% (n. 1.684) aveva avuto una precedente RM. 
I soggetti che non hanno effettuato nei primi 3 mesi nessuna delle procedure considerate sono in media l’80,2% del totale (84,6% tra i negativi, 81,8% per i valori tra ≥1 e <3 ng/mL, 64,8% per i positivi). Queste quote si riducono nel tempo, col valore medio di 72,5% a 6 mesi (e, rispettivamente, 78,1%, 74,4% e 53,0%) e del 57,7% a 1 anno (64,6%, 58,2% e 38,0%).
In questo gruppo di soggetti, a 6 mesi dal test PSA sono stati identificati 111 tumori prostatici dei complessivi 1.157 (6,6%).
Il rapporto fra numero di RM e biopsia prostatica oscilla in media poco al di sopra dell’unità nei 3 periodi di follow-up e risulta più elevato (fra 2 e 5-6) nelle classi con livelli di PSA inferiore.

Percorso verso la biopsia

La figura 2 descrive, per l’intera coorte, il percorso verso la biopsia entro un anno. Per l’11,7% delle 6.598 biopsie, queste hanno rappresentato il primo esame, per il 22,4% un esame preceduto da una procedura (ripetizione del PSA, ecografia, visita urologica, o RM), per il 33,7% un esame successivo ad almeno due delle procedure considerate, per il 24,9% successivo ad almeno tre delle procedure e, infine, per il 7,3% ha seguito almeno 4 procedure precedenti.

 

Nel caso dei 71.365 soggetti con PSA indice positivo (≥3 ng/mL) (figura 3), le biopsie hanno rappresentato l’85% delle biopsie totali a un anno (5.611/6.598) e la successione riproduce quanto osservato nel valore medio. Anche per i 196.160 soggetti con valore negativo (<1 ng/mL), le 585 biopsie a un anno (8,9% del totale) (figura S2) e, per i 147.206 con PSA intermedio (≥1-<3 ng/mL) le 402 biopsie (6,1%) (figura S3), non appaiono diversamente distribuite rispetto alle procedure considerate.

 

A un anno, in media, un terzo (31,0%) delle biopsie sono state precedute da RM (2.048/6.598), con valori simili, 30,0%, dopo un PSA positivo (≥3 ng/mL) e anche fra i 50-69enni con test positivo (32,4%, 1.005/3.106).
Dei 196.169 soggetti con PSA indice <1 ng/mL, a un anno il 61,4% (n. 120.483) non risulta aver effettuato nessuna delle prestazioni considerate.

Incidenza cumulativa di carcinoma prostatico

Complessivamente, si sono osservati 1.157, 2.059 e 3.219 casi di carcinoma prostatico entro, rispettivamente, 90, 180 e 365 giorni dal test PSA indice (tabella 2). In base al tempo-persona di osservazione dei soggetti, nei 3 intervalli cumulativi di follow-up, i casi attesi erano 300,5 (considerando i 101.940,4 anni-persona dei primi 3 mesi), 601,2 (nei 203.022,3 anni-persona dei primi 6 mesi) e 1.220,4 (considerando i 409.208 anni-persona del primo anno). I rapporti fra casi osservati e attesi (O/A) erano decrescenti nel tempo, da 3,9 (IC95% 3,6-4,9) nei primi 3 mesi a 3,4 (IC95% 3,3-3,6) nei primi 6 mesi fino a 2,6 (IC95% 2,6-2,7) a un anno dal test PSA.

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In tutti i tre periodi cumulativi di follow-up, i rapporti O/A risultavano inferiori all’unità per i soggetti con valori di PSA totale <3 ng/mL, mentre erano superiori all’unità per PSA ≥3 ng/ml e crescenti all’aumentare di questo valore raggiungendo rapporti di una o più decine nella classe ≥6 ng/mL (a 1 anno, ≥6 ng/mL; O/A: 20,3; IC95% 19,4-21,2). Tra 28.496 soggetti con PSA iniziale ≥3 ng/mL che hanno ripetuto il test, il rapporto O/A è risultato pari a 19,2, considerando come tempo a rischio solo quello successivo all’esecuzione del secondo test. Tra questi, il tempo mediano che è intercorso tra il primo e il secondo test è inferiore a 3 mesi, così come quello tra il secondo test e la diagnosi (dati non mostrati).
Per alcuni tumori, non risultava presente l’informazione sulla biopsia; in particolare, dai flussi informativi, per 342/3.219 (10,6%) dei tumori la diagnosi tumorale non risultava preceduta da una biopsia prostatica a 1 anno. La revisione del materiale disponibile dal RT dell’ATS Milano ha confermato questo dato e mostrato che per una parte dei tumori era presente il pezzo operatorio (90%), ma non l’esame bioptico, mentre per altri (10%) era presente un ricovero con un codice diagnostico specifico (185 tumore maligno della prostata).
Per 54 dei casi diagnosticati entro 1 anno di follow-up (1,7%), non risultava nessuna delle prestazioni considerate.
Per una quota di tumori, pari al 75,8% dei casi identificati nei primi tre mesi, fino al 70,1% è stato possibile recuperare il valore del Gleason a un anno. 
A 1 anno di follow-up, sui 2.259 tumori per i quali il Gleason era disponibile, questo valore ha mostrato una media del 7,1 (range 2-10; DS 0,93) con valore modale 7 (51,2% delle osservazioni), seguito da 6 (25,9%) e 8 (12,0%).
Il Gleason è stato anche confrontato fra i 1.059 casi che risultano non aver effettuato RM a 6 mesi rispetto ai 444 per i quali c’è evidenza di questa procedura. Chi aveva effettuato RM, aveva un valore medio di Gleason 7,1 (DS: 0,93), mentre i pazienti senza RM avevano media di Gleason 7,2 e DS: 0,96 (p=0,19).
Anche confrontando la proporzione dei casi meno aggressivi e a più alta probabilità di sovradiagnosi (Gleason ≤6) con quelli clinicamente significativi (≥7), non si osserva una diversa distribuzione dei clinicamente significativi associata all’aver effettuato o meno una RM nei primi 6 mesi dalla data indice (74,2% vs 76,7%; chi2 di Pearson: 1,04; p= 0,31).

Variabili demografico-personali associate alla biopsia

Il modello di regressione logistica ha messo in evidenza molte variabili associate positivamente alla probabilità di effettuare, entro 6 mesi dal PSA, una biopsia prostatica. 
Relativamente all’età, nel modello multivariato si osserva un OR elevato nei sessantenni (OR: 1,62) e settantenni (OR: 1,63), rispetto ai cinquantenni (tabella 3). Un effetto particolarmente forte è quello del livello iniziale del PSA con valori già elevati per la categoria fra 2 e 3 ng/mL (OR: 1,36) rispetto al livello minimo (<1 ng/mL), ma che raggiungono un OR di 47,9 nei soggetti con PSA totale ≥6 ng/mL. Avere la cittadinanza italiana è associato a un OR di 1,35 rispetto all’essere straniero. A parità delle altre variabili, chi ha alcune (1-2) o molte (≥3) comorbidità ha una probabilità ridotta di effettuare una biopsia rispetto a chi non ne ha nessuna. Nell’ambito delle aree dell’ATS Milano, un rischio minore di biopsia è presente in coloro che risiedono a Lodi rispetto ai residenti nel Comune di Milano.

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Discussione

Il presente studio ha valutato il follow-up nei primi 3, 6 e 12 mesi in una coorte di oltre quattrocentomila uomini sottoposti a screening opportunistico tramite PSA negli anni che hanno preceduto l’implementazione di un programma organizzato.5,10
La coorte analizzata includeva l’82,8% (<3 ng/mL) di risultati negativi (<2 ng/mL), come atteso tra soggetti asintomatici. Il quadro è simile a quello rilevato nel 2000-2003 in Romagna, dove l’89,5% dei soggetti di età compresa tra 30 e oltre 80 anni aveva un valore di PSA totale <4 ng/mL (l’88,5% di valori sotto questo cut off nel presente studio).11 Valori coerenti si sono riscontrati in altre realtà europee, sia in dati real world, come in Lituania, 83% <3 ng/mL,12 sia in setting di trial, come in Finlandia, 86,1% <3 ng/mL e 91,5% <4 ng/ml in età 55-67 anni13.
I soggetti considerati, seguiti per un periodo breve (90, 180 e 365 giorni dal test indice), rappresentano una popolazione che non aveva affrontato una diagnosi di patologia prostatica nei cinque anni precedenti; l’effetto della mortalità competitiva, così come quello di eventuali censure dovute a migrazione, è stato considerato contenuto nell’arco temporale di riferimento e, per tale motivo, come denominatore per il calcolo dell’incidenza cumulativa è stato utilizzato il numero totale dei soggetti. 
Un risultato da sottolineare è che solo il 39,9% dei soggetti con PSA positivo (≥3 ng/mL) ha effettuato, nel primo anno, una ripetizione del test: le linee guida definiscono questa azione, assieme alla valutazione clinica, rilevante per confermare o meno quanto osservato al primo test, da considerarsi preliminare a prestazioni più invasive;6,14,15 un valore simile è stato riscontrato anche nell’età 50-69 anni.
La bassa proporzione di ripetizione del PSA osservata nel presente studio è coerente con quanto riportato in altri contesti di pratica clinica reale, dove la gestione del PSA positivo risulta spesso eterogenea e non pienamente aderente alle raccomandazioni delle linee guida, con potenziali conseguenze in termini di eccesso o ritardo diagnostico.
Tra chi ha ripetuto il test, la quota di quelli positivi al primo esame che a 1 anno hanno ottenuto un secondo PSA sottosoglia è risultata il 24%; valore che si conferma anche fra i 50-69enni. Questa riduzione è nell’ordine di grandezza di quanto osservato nel trial PLCO (riduzione a valori <3 ng/mL) nel 25%16 e del 37,8% osservato in soggetti con valore iniziale ≥4 ng/mL17.
Il percorso clinico che ha portato alla biopsia, sia in media sia nei soggetti con test positivo (PSA ≥3 ng/mL), sembra guidato nella maggioranza dei casi, come atteso, dall’effettuazione preliminare di altri esami, come una ripetizione del test e/o la visita urologica durante la quale si effettua usualmente anche un esame ecografico e, in misura minore, una risonanza, che dovrebbe essere l’esame elettivo.6,14,15 Questo è confermato anche dall’elevato numero di diagnosi tra soggetti con PSA iniziale ≥3 ng/mL che hanno ripetuto il test (O/A: 19,2) e del breve intervallo temporale tra l’inizio del percorso e la diagnosi.
Riguardo alla risonanza magnetica, la valutazione a 6 mesi dei casi con dato relativo al Gleason non ha mostrato, come atteso,18 una maggior proporzione di casi clinicamente significativi (Gleason ≥7) in coloro che avevano effettuato una RM (29,5% del totale dei soggetti) rispetto a chi non aveva segnalazione di questo esame (70,5% dei casi).  
La quota di soggetti che risultavano aver effettuato a 1 anno una RM è relativamente modesta se si considerano i PSA ≥3 ng/mL: 8,1% sia in contesti di trial, dove sostanzialmente tutti sono indirizzati all’esame per protocollo, sia in contesti real world.19
Nei soggetti ultrasettantenni, la percentuale di biopsie aumenta nettamente per valori di PSA ≥6 ng/mL rispetto a quelli 3-6 ng/mL, coerentemente col cut off di positività previsto per questa fascia d’età.14
In tutti i gruppi di PSA iniziale, una quota di pazienti effettua la biopsia apparentemente come primo esame di approfondimento. Non si può escludere che questo rappresenti, in realtà, un limite della sensibilità del sistema di rilevazione utilizzato. Il che è sicuramente vero per la biopsia e per ogni altra prestazione (per esempio, la RM) che sia stata effettuata in regime privatistico. Questo aspetto può essere non marginale, considerando che la spesa sanitaria pubblica è cresciuta del 20,9% dal 2012 al 2023, mentre quella per il privato convenzionato direttamente pagata dai cittadini (out-of-pocket) risulta +29%.20 In questo scenario, è lecito pensare anche che l’assistenza privata non convenzionata, inquantificabile, possa essere anch’essa cresciuta e, inoltre, che questa si distribuisca in modo fortemente differenziale tra i cittadini, coinvolgendo sottogruppi diversi per età, cittadinanza e stato socioeconomico.
È meno realistico pensare a errori nei codici delle prestazioni effettuate in regime ambulatoriale. Invece, per le prestazioni effettuate in regime di ricovero, non si può escludere che alcune prestazioni non siano riportate tra i codici di dimissione se non modificano il raggruppamento omogeneo di diagnosi (DRG) oppure non lo siano, tra le 6 che è possibile indicare, a favore di altre effettuate nel medesimo ricovero e più onerose.
Nel modello logistico, si è preso in considerazione arbitrariamente come arco temporale quello dei sei mesi. La scelta ha voluto valutare un intervallo relativamente breve entro il quale sia ragionevole immaginare che un sospetto suscitato da un primo test PSA elevato possa concretizzarsi in esami di approfondimento, fra i quali la biopsia, quindi anche nella diagnosi. In un intervallo più esteso, la probabilità che l’effettuazione del test fosse associata con altri eventi sintomatici sarebbe stata maggiore. 
La probabilità di essere sottoposti a biopsia è risultata fortemente associata al valore crescente del PSA totale, che conferma il suo ruolo determinante nel processo diagnostico. Infatti, rispetto ai soggetti con i valori di PSA inferiori (<1 ng/mL), la probabilità di effettuare una biopsia triplica sopra a 3 ng/mL e supera un odd ratio di 28 sopra i 6 ng/mL. 
Anche l’età crescente è risultata un determinante importante per la biopsia, con un rischio di +63% nei settantenni rispetto ai cinquantenni. I soggetti d’età 70 anni e oltre non sono inclusi nel target per lo screening a causa del graduale ridursi dell’aspettativa di vita.5 È rassicurante, invece, aver osservato che la probabilità di biopsia si riduce fortemente in chi ha qualche comorbilità rispetto a chi non ne ha nessuna.
La proporzione di biopsie a un anno è stata in media 1,5%. Si sono potuti confrontare il valore relativo ai soggetti con PSA ≥4 ng/mL (10,3%) con quello identificato da Leoni (17,5%) fra uomini 55-69enni nel 2001-2002. La differenza è presumibilmente legata ai diversi periodi analizzati e a un approccio più aggressivo che veniva utilizzato venti anni fa rispetto a quello attuale.11
L’incidenza del tumore prostatico è, come per gli altri tumori, sempre legata a un atto sanitario che ne determini la diagnosi, sia esso uno specifico marcatore biologico o il certificato di decesso; nello specifico, è di solito la biopsia che definisce la diagnosi. 
Da qui, l’incidenza modesta anche a 1 anno negli uomini che, con valori di partenza di PSA basso, hanno avuto una bassa aggressività diagnostica. Ben diversa la frequenza di diagnosi all’aumentare del valore del PSA iniziale, fino ad arrivare, per la classe ≥6 ng/mL, a 2-3 casi ogni 100 soggetti, valore che corrisponde a quello misurato da Leoni in soggetti che avevano un test PSA >4 ng/mL.11
La revisione dei dati del Registro Tumori di ATS Milano per i casi che risultavano non avere una biopsia ha confermato l’assenza di questa procedura nei flussi informativi disponibili, ma anche che il 90% di questi avesse una conferma istologica basata sull’esame del pezzo operatorio, mentre per il restante 10% dei casi l’informazione derivava da un ricovero specifico per neoplasia prostatica maligna.
Dal punto di vista clinico-organizzativo, i dati presentati in questo lavoro sostengono l’adozione di un modello di stratificazione del rischio e l’armonizzazione dei protocolli operativi a livello territoriale: quando il PSA supera 3 ng/mL, il paziente dovrebbe essere avviato rapidamente a risonanza multiparametrica e, se indicato, a biopsia mirata; con valori inferiori a 3 ng/mL, invece, risulta ragionevole posticipare un nuovo controllo di uno-due anni, salvo ulteriori fattori di rischio individuali. L’integrazione di algoritmi predittivi basati su variabili cliniche, laboratoristiche e radiologiche riduce il fenomeno della sovradiagnosi – e il conseguente sovratrattamento – contenendo le complicanze della biopsia.21 Queste strategie dovrebbero essere incardinate in percorsi territoriali condivisi fra medico di medicina generale, urologo e radiologo, integrati con i biomarcatori (p2PSA, Prostate Health Index, 4Kscore eccetera).22
Se, da un lato, la dimensione della coorte, la copertura di popolazione e la qualità del registro oncologico costituiscono punti di forza notevoli, dall’altro, occorre segnalare alcuni limiti. L’impiego delle schede di dimissione ospedaliera per l’anno più recente può introdurre errori di classificazione dei tumori, così come la mancanza di informazioni sullo stadio e sulla tipologia delle terapie non consente analisi di prognosi o di appropriatezza terapeutica. Inoltre, l’assenza di dati su etnia, stile di vita e assetto genetico potrebbe lasciare residui di confondimento, nonostante gli aggiustamenti effettuati per età, comorbilità e deprivazione socioeconomica.
Si è deciso di non includere l’anno 2020 che ha visto, a causa della pandemia di COVID-19, una forzata riconversione delle attività sanitarie verso attività di contrasto all’emergenza, che ha avuto in Lombardia il suo esordio in Italia e in modalità più grave rispetto al resto della nazione.23 L’emergenza COVID-19 ha avuto effetti diffusi e trasversali sulle attività ospedaliere,24 peggiorando anche la tempestività delle diagnosi tumorali25 e le attività di screening oncologico26. Da queste considerazioni, la scelta di non prendere in esame il 2020 può aver influito sui valori medi del periodo 2018-2023.

Conclusioni

Nella popolazione delle province di Milano e Lodi, un PSA pari o superiore a 3 ng/mL identifica un rischio di carcinoma prostatico clinicamente significativo già entro i primi tre mesi dal dosaggio che resta elevato nell’arco dell’anno successivo. Per garantire l’individuazione tempestiva di tutti i casi clinicamente rilevanti, la biopsia deve essere collocata in un percorso diagnostico multimodale che includa imaging avanzato, cosa che non sempre era presente nella casistica esaminata. Una gestione più razionale e allineata al follow-up formale previsto nel programma organizzato di screening, supportata da decisioni condivise con il paziente e da programmi di sorveglianza attiva, appare cruciale per contenere la sovradiagnosi e lo spettro di effetti avversi associati al sovratrattamento.

Conflitti di interesse dichiarati: nessuno.

Finanziamento: il presente studio è stato realizzato grazie al sostegno del Programma Operativo Regionale (POR) di Regione Lombardia, cofinanziato dai Fondi Strutturali Europei - POR FESR 20142020: DELIBERAZIONE N° XII / 2173 Seduta del 15.04.2024
Con Decreto della Direzione Generale Welfare N. 8394 Del 31.05.2024 Regione Lombardia ha assegnato ad ATS della Città Metropolitana di Milano un finanziamento complessivo di €â€¯40.000 destinato allo sviluppo di analisi epidemiologiche di supporto all’introduzione del nuovo programma di screening prostatico.
ATS Milano ha recepito il finanziamento mediante Determinazione del Direttore Generale n. 584 del 10.07.2024, impegnando la quota di cofinanziamento prevista con fondi propri e avviando le attività oggetto del presente articolo.I fondi sono stati utilizzati esclusivamente per finanziare un contratto libero professionale per la pulizia dei flussi amministrativi e sanitari; analisi statistiche e validazione metodologica; redazione di articoli scientifici.

Bibliografia

  1. Dyba T, Randi G, Bray F et al. The European cancer burden in 2020: Incidence and mortality estimates for 40 countries and 25 major cancers. Eur J Cancer 2021;157:308-47. doi: 10.1016/j.ejca.2021.07.039
  2. AIOM-Airtum. I numeri del cancro in Italia, 2024. Brescia, Intermedia editore, 2024.
  3. Catalona WJ. History of the discovery and clinical translation of prostate-specific antigen. Asian J Urol 2014;1(1):12-14. doi: 10.1016/j.ajur.2014.09.008
  4. Loeb S, Bjurlin MA, Nicholson J et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol 2014;65(6):1046-55. doi: 10.1016/j.eururo.2013.12.062
  5. European Union. A new EU approach on cancer screening replacing Council Recommendation 2003/878/EC. Official Journal of the European Union C473/1 del 13.12.2022. Disponibile all’indirizzo: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32022H1213(01)
  6. AIOM. Linee guida: Carcinoma della prostata. Edizione 2024. Disponibile all’indirizzo: https://www.iss.it/documents/20126/8403839/LG450+AIOM_Ca_prostata_agg2024.pdf/9fdaefbf-f211-2364-a986-080f3fb445c7?t=1727858506223
  7. Connor MJ, Gorin MA, Eldred-Evans D et al. Landmarks in the evolution of prostate biopsy. Nat Rev Urol 2023;20(4):241-58. doi: 10.1038/s41585-022-00684-0
  8. Bray F, Colombet M, Aitken JF et al (eds). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. XII (IARC CancerBase No. 19). Lione, International Agency for Research on Cancer, 2024. Disponibile all’indirizzo: https://ci5.iarc.who.int
  9. Rosano A, Pacelli B, Zengarini N, Costa G, Cislaghi C, Caranci C. Aggiornamento e revisione dell’indice di deprivazione italiano 2011 a livello di sezione di censimento. Epidemiol Prev 2020;44(2-3):162-70. doi: 10.19191/EP20.2-3.P162.039
  10. Regione Lombardia. DGR XII/3767 del 15.07.2024. Disponibile all’indirizzo: www.regione.lombardia.it/wps/portal/istituzionale/HP/istituzione/Giunta/sedute-delibere-giunta-regionale/DettaglioDelibere/delibera-2767-legislatura-12 (ultimo accesso: 10.05.2025).
  11. Leoni M, Falcini F, Ravaioli A et al. Estimating standard performance measures of opportunistic screening for prostate cancer. Epidemiol Prev 2008;32(6):285-93.
  12. Patasius A, Krilaviciute A, Smailyte G. Prostate Cancer Screening with PSA: Ten Years’ Experience of Population Based Early Prostate Cancer Detection Programme in Lithuania. J Clin Med 2020;9(12):3826. doi: 10.3390/jcm9123826
  13. Määttänen L, Auvinen A, Stenman UH et al. European randomized study of prostate cancer screening: first-year results of the Finnish trial. Br J Cancer 1999;79(7-8):1210-14. doi: 10.1038/sj.bjc.6690194
  14. Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2024 Update. Part I: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol 2024;86(2):148-63. doi: 10.1016/j.eururo.2024.03.027
  15. Moses KA et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®: Prostate Cancer Early Detection. Version 1.2025. National Comprehensive Cancer Network 2025. Disponibile all’indirizzo: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?id=1459
  16. Pickersgill NA, Peré MM, Vertosick EA et al. Prostate-Specific Antigen Levels Among Participants Receiving Annual Testing. JAMA Oncol 2025;11(11):1341-47. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3386
  17. Connolly D, Black A, Murray LJ, Nambirajan T, Keane PF, Gavin A. Repeating an abnormal prostate-specific antigen (PSA) level: how relevant is a decrease in PSA? Prostate Cancer Prostatic Dis 2009;12(1):47-51. doi: 10.1038/pcan.2008.37
  18. Fazekas T, Shim SR, Basile G et al.  Magnetic Resonance Imaging in Prostate Cancer Screening: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol 2024;10(6):745-54. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.0734
  19. Siddiqui MR, Ansbro B, Shah PV et al. Real-world use of MRI for risk stratification prior to prostate biopsy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2023;26(2):353-59. doi: 10.1038/s41391-022-00543-4
  20. GIMBE. Report Osservatorio GIMBE n. 2/2025. La spesa sanitaria privata in Italia nel 2023. Bologna, Fondazione GIMBE, 2025. Disponibile all’indirizzo: www.gimbe.org/spesa-sanitaria-privata-2023 (ultimo accesso: 07.07.2025).
  21. Warli MS, Torry RVS, Kadar DD, Siregar PG, Prapiska FF. Meta analysis of efficacy and safety of prostate biopsy: A comparison between transperineal and transrectal approach. Urol Res Pract 2025;50(4):208-18. doi: 10.5152/tud.2025.24094
  22. Couñago F, López-Campos F, Díaz-Gavela AA et al. Clinical Applications of Molecular Biomarkers in Prostate Cancer. Cancers (Basel) 2020;12(6):1550. doi: 10.3390/cancers12061550
  23. Tunesi S, Murtas R, Riussi A et al. Describing the epidemic trends of COVID-19 in the area covered by Agency for Health Protection of the Metropolitan Area of Milan. Epidemiol Prev 2020;44(5-6) Suppl 2:95-103. doi: 10.19191/EP20.5-6.S2.107
  24. Franzoni F, Lucifora C, Russo AG, Vigani D. In the eye of the storm. Long-term of the Covid-19 pandemic on healthcare utilization in Lombardy. Econ Hum Biol 2025;58:101497. doi: 10.1016/j.ehb.2025.101497
  25. Pennisi F, Buzzoni C, Russo AG, Gervasi F, Braga M, Renzi C. Comorbidities, Socioeconomic Status, and Colorectal Cancer Diagnostic Route. JAMA Netw Open 2025;8(5):e258867. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.8867
  26. Giorgi Rossi P, Carrozzi G, Falini P et al. The impact of the COVID-19 pandemic on Italian population-based cancer screening activities and test coverage: Results from national cross-sectional repeated surveys in 2020. Elife 2023;12:e81804. doi: 10.7554/eLife.81804
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