pubblicazione
Epidemiol Prev 2012; 36 (5), settembre-ottobre

Health Technology Assessment - Uso della citologia in fase liquida nello screening dei precursori del cancro del collo uterino

Epidemiologia&Prevenzione cover

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Executive summary

OBIETTIVI DEL PROGETTO

Scopo del presenteRapporto è la valutazione dell’impatto dell’introduzione della citologia in fase liquida (LBC) nello screening cervicale in termini di efficacia, effetti collaterali, costi e impatto organizzativo.

RISULTATI

EFFICACIA ED EFFETTI INDESIDERATI

  •  LBC con lettura manuale

Sono state utilizzate le stime di accuratezza trasversale per neoplasie di alto grado (CIN2 o più gravi e CIN3 o più gravi) confermate istologicamente ottenute da una revisione sistematica e da una metanalisi, pubblicata nel 2008, che considerava solo studi in cui tutte le donne testate erano state sottoposte a colposcopia oppure trial controllati e randomizzati (RCT) con verifica completa delle positive al test.

E’ stata eseguita una ricerca sistematica degli RCT pubblicati successivamente. Sono stati individuati tre RCT, di cui uno italiano di grandi dimensioni (45.174 donne randomizzate) condotto in 6 Regioni, uno di dimensioni più ridotte (8.654 donne randomizzate) condotto in un’altra Regione italiana (Abruzzo) e uno olandese di grandi dimensioni (89.784 donne randomizzate). Non sono disponibili studi longitudinali.

Non esistono attualmente chiare prove che la citologia in fase liquida aumenti la sensibilità del test citologico, né tantomeno che la sua introduzione aumenti l’efficacia dello screening cervicale nel prevenire i tumori invasivi.

Lo studio randomizzato italiano NTCC ha mostrato una diminuzione di specificità che non è stata osservata negli altri due RCT disponibili. Inoltre, la metanalisi del 2008 ha rilevato una significativa,
benché minima, riduzione della specificità solo con cut-off citologico ASC-US, ma una notevole eterogeneità tra studi. Questi dati suggeriscono che l’effetto sulla specificità sia variabile e plausibilmente legato allo stile di refertazione locale.

Esistono prove che l’uso della citologia in fase liquida riduca la proporzione di test citologici inadeguati, anche se l’entità di tale effetto pare variare notevolmente.

  • LBC con lettura computer-assistita

Uno studio australiano basato sul doppio test hamostrato un aumento statisticamente significativo di sensibilità per CIN2 o più della citologia liquida con lettura computer-assistita rispetto alla citologia convenzionale con lettura manuale. Peraltro, uno studio randomizzato inglese ha stimato una sensibilità inferiore di LBC con lettura computer-assistita rispetto a LBC con lettura manuale.

COSTO E VALUTAZIONE ECONOMICA

Si stima che nell’attuale situazione italiana l’uso della citologia in fase liquida per il primo livello aumenti i costi dello screening citologico. La citologia liquida consente una riduzione dei tempi di lettura. Tuttavia i risparmi che ne derivano, insieme a quelli dovuti al minor numero di ripetizioni per inadeguato tecnico, non sono al momento sufficienti a compensare i maggiori costi legati al prezzo che i produttori applicano attualmente al materiale e agli oneri derivanti da un eventuale aumento delle colposcopie necessarie a completare il percorso di screening. Un aumento dei costi con LBC permane, peraltro, anche assumendo un tasso di invio a colposcopia con LBC simile o lievemente inferiore a quello con citologia convenzionale.

Per i costi della lettura computer-assistita della citologia liquida rispetto a quellamanuale si rimanda al Rapporto HTA sulla lettura computer-assistita (Epidemiol Prev 2012;36(5) Suppl 3:e1-43).

ASPETTI ORGANIZZATIVI ED ETICI

Si ritiene che i problemi etici, legali e di comunicazione derivanti dall’uso della citologia in fase liquida rimangano invariati rispetto a quelli analizzati nell’ambito dello screening con citologia convenzionale.

La citologia in fase liquida, dopo un periodo di uso, è più gradita ai citolettori rispetto alla citologia convenzionale.

I ridotti tempi di lettura con la citologia liquida fanno dell’utilizzo di questa tecnica un possibile approccio per risolvere il problema di scarsità di citolettori che sta emergendo in Italia. Vanno comunque considerate, come possibili soluzioni alternative, anche la lettura computer-assistita della citologia e l’uso del test HPV come test primario di screening.

La citologia in fase liquida consente di eseguire test molecolari, in particolare il test per l’HPV.

Ciò permette di effettuare il triage molecolare o immunocitochimico per le donne con citologie borderline o di basso grado senza doverle richiamare.

Il prelievo in fase liquida può essere utilizzato anche nel caso venga adottato l’HPV come test primario, consentendo di eseguire il triage citologico delle donne positive senza richiamarle né dover eseguire un doppio prelievo per il testHPV e la citologia convenzionale. Ciò rappresenta un vantaggio organizzativo cospicuo. Tuttavia i costi risultano elevati, dato che la lettura della citologia è necessaria solo nel 5-7%delle donne sottoposte a questomodello di screening. Inoltre, l’esecuzione del testHPV conHybrid Capture 2 sumateriale conservato neimezzi di trasporto per LBC richiede una fase preliminare di conversione. Ciò limita l’utilizzo della citologia liquida come strumento di triage delle donne positive.

Per il prossimo futuro, comunque, è auspicabile che l’industria sviluppi sistemi di prelievo/ trasporto che consentano di effettuare sullo stessomateriale, senza trattamenti aggiuntivi e a prezzi convenienti, sia il testHPV come test primario, sia la citologia o eventuali altri test di triage validati.


Executive summary (English version)
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT - Use of liquid-based cytology for cervical cancer precursors screening

OBJECTIVE OF THE PROJECT

Purpose of this Report is to evaluate the impact of the introduction of liquid-based cytology (LBC) in cervical cancer screening in terms of efficacy, undesired effects, costs and implications for organisation.

EFFICACY AND UNDESIRED EFFECTS

LBC WITH MANUAL INTERPRETATION

The estimates of cross-sectional accuracy for high-grade intraepithelial neoplasia (CIN2 or more severe and CIN3 or more severe) obtained by a systematic review and metaanalysis published in 2008 were used.This review considered only studies in which all women underwent colposcopy or randomised controlled trials (RCTs) with complete verification of test positives. A systematic search of RCTs published thereafter was performed.

Three RCTs were identified.One of these studieswas conducted in 6 Italian regions andwas of large size (45,174 women randomised); a second one was conducted in another Italian region (Abruzzo) and was of smaller size (8,654 women randomised); a third RCT was conducted in the Netherlands and was of large size (89,784 women randomised). No longitudinal study was available.

There is currently no clear evidence that LBC increases the sensitivity of cytology and even less that its introduction increases the efficacy of cervical screening in preventing invasive cancers.

The Italian randomised study NTCC showed a decrease in specificity,whichwas not observed in the other two RCTs available. In addition, the 2008 meta-analysis observed a reduction – even if minimal – in specificity just at the ASC-US cytological cut-off, but also a remarkable heterogeneity between studies.These results suggest that the effect of LBC on specificity is variable and plausibly related to the local style of cytology interpretation.

There is evidence that LBC reduces the proportion of unsatisfactory slides, although the size of this effect varies remarkably.

LBC WITH COMPUTER-ASSISTED INTERPRETATION

An Australian study, based on double testing, showed a statistically significant increase of the sensitivity for CIN2 or more of LBC with computer- assisted interpretation vs. conventional cytology with manual interpretation. However, an English RCT estimated that LBC with computer- assisted interpretation has a lower sensitivity than LBC with manual interpretation.

COST AND ECONOMIC EVALUATION

In the current Italian situation the use of liquid- based cytology for primary screening is estimated to increase the costs of cytological screening. Liquid-based cytology needs shorter time for interpretation than conventional cytology. However, in the Italian situation, savings obtained from this time reduction and from the decreased number of repeats due to unsatisfactory slides are not currently sufficient to compensate the cost increase due to the prices currently applied by producers and to a possible greater number of colposcopies caused by LBC. In any case, at current prices, cost is estimated to increase even when assuming a referral rate to colposcopy with LBC similar or slightly lower than that with conventional cytology.

For the costs of computer-assisted interpretation of liquid-based cytology, readers are referred to the relative HTA report (Epidemiol Prev 2012;36(5) Suppl 3:e1-43).

ORGANISATIONAL AND ETHICAL ASPECTS

Ethical, legal and communication problems are judged to remain unchanged when compared to screening with conventional cytology.

After having used the test for some time, interpreters prefer liquid-based to conventional cytology.

Reduced time for interpretation makes the adoption of LBC a possible approach to deal with shortenings of cytology interpreters which is happening in Italy. However, alternative solutions, such as computer-assisted interpretation of cytology and the use of HPV as primary screening test, should be considered.

Liquid-based cytology allows performing molecular tests, in particular the HPV test. This property allows triaging women with borderline or mild cytology by “reflex” molecular or immunocytochemical tests with no need to recall them. LBC sampling can be used also if HPV is applied as the primary screening test, allowing “reflex” triaging of HPV positive women by cytology with no need to recall them nor to take two samples, one for HPV testing and one for conventional cytology. This represents a remarkable advantage in terms of organization. However, costs are high because only 5-7%of women screened with this approach need interpretation of cytology. In addition, HPV testing with the Hybrid Capture assay on material preserved in LBC transport media needs a preliminary conversion phase, which limits the use of LBC for triaging HPV positive women. It is advisable that in the near future industry develops sampling/transport systems that allow performing both the HPV test and cytology or other validated triage tests without additional manipulations and at sustainable costs.

CAPITOLO 1

 

INTRODUZIONE

 

INTRODUCTION

 

1.1 Screening dei precursori del carcinoma della cervice

8

1.2 Descrizione della tecnologia

9

1.2.1 Citologia in fase liquida (LBC)

 

1.2.1.1 Sistema ThinPrep®

 

1.2.1.2 Sistema Surepath®

 

1.2.2 Sistemi di lettura computer-assistita

 

su preparati in strato sottile

 

1.2.2.1 Focalpoint® System Becton Dickinson

 

1.2.2.2 ThinPrep® Imaging System Hologic

 

1.2.2.3 Hologic ThinPrep® Integrated Imager

 

1.3 Utilizzo della citologia in fase liquida (LBC) nello screening dei precursori del carcinoma della cervice

11

1.4 Scopo del Rapporto

11

CAPITOLO 2

 

EFFICACIA ED EFFETTI INDESIDERATI

 

EFFICACY AND UNDESIRED EFFECTS

 

2.1 Introduzione

12

2.2 Metodi

12

2.2.1 Accuratezza trasversale

 

2.2.1.1 Paragonabilità tra preparati convenzionali

 

e in citologia liquida

 

2.2.1.2 Endpoint e problemi di verifica

 

2.2.2 Studi longitudinali

 

2.2.3 Proporzione di citologie inadeguate

 

2.3 Risultati

13

2.3.1 Accuratezza trasversale

 

2.3.2 Studi longitudinali

 

2.3.3 Proporzione di citologie inadeguate

 

2.4 Discussione e conclusioni

14

CAPITOLO 3

 

VALUTAZIONE ECONOMICA

 

ECONOMIC ASSESSMENT

 

3.1 Introduzione

16

3.2 Metodi

16

3.2.1 Costo delle singole prestazioni

 

3.2.2 Calcolo dei costi complessivi

 

3.2.3 Analisi di sensibilità

 

3.2.4 Costo per livello di attività

 

3.3 Risultati

18

3.3.1 Costo delle singole prestazioni

 

3.3.1.1 Costo del prelievo

 

3.3.1.2 Costo della preparazione del vetrino

 

3.3.1.3 Costo della lettura

 

3.3.1.4 Costo della colposcopia

 

3.3.2 Costo dello screening con utilizzo del Pap test

 

convenzionale

 

3.3.3 Costo dello screening con utilizzo

 

della citologia liquida

 

3.3.4 Analisi di sensibilità

 

3.3.5 Confronto per livello

 

3.4 Discussione e conclusioni

26

CAPITOLO 4

 

IMPATTO ORGANIZZATIVO ED ETICO

 

ORGANISATIONAL AND ETHICAL ISSUES

 

4.1 Metodi

27

4.2 Risultati e discussione

27

4.2.1 Prelievo

 

4.2.2 Allestimento e lettura della citologia

 

4.2.2.1 Volumi di attività

 

4.2.2.2 Training e controlli di qualità

 

4.2.2.3 Uso della lettura computer-assistita

 

4.3 Impatto etico, legale e comunicazione

28

BIBLIOGRAFIA/BIBLIOGRAFIA

29

APPENDICI/APPENDICES

30

Forum di discussione